Изобретение относится к физиологии, фармакологии и медицинской химии, в частности, к усовершенствованному способу ингибирования агрегации тромбоцитов. Поставленная цель достигается описываемым усовершенствованным способом ингибирования агрегации тромбоцитов с использованием серусодержащих гетероциклических соединений, заключающимся в том, что в качестве серусодержащих гетероциклических соединений используют известные бензо-1,2-дитиол-3-тион (БДТТ) или его производные общей формулы

где R 1 -R 4 =Н или С 1-4 -алкил. Технический результат: позволяет более эффективно ингибировать агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro.Изобретение относится к физиологии, фармакологии и медицинской химии, в частности, к усовершенствованному способу ингибирования агрегации тромбоцитов.Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что повышенная агрегация тромбоцитов играет ключевую роль в патогенезе многих сердечно-сосудистых заболеваний (напр., таких как артериальные тромбозы, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия). Соединения, способные предотвращать активацию тромбоцитов, которая может быть вызвана эндогенными индукторами (напр., аденозин-5’-дифосфатом /АДФ/), в настоящее время находят широкое применение для эффективного воздействия на патологические изменения системы гемостаза (Б.А.Сидоренко, Д.В.Преображенский. Клиническое применение антитромботических препаратов. - М., 1998 ).Известны различные способы ингибирования агрегации тромбоцитов с использованием серусодержащих бициклических соединений.Так, для предотвращения агрегации тромбоцитов нашел практическое применение 5-[(2-хлорфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидротиенопиридин (тиклопидин) формулы I являющийся антагонистом Р 2T рецепторов АДФ тромбоцитов (патент США №4963559, кл. 514-301, oп. 1990 ).Показано также, что блокатор кальциевых каналов - D-цис-3-ацетокси-2,3-дигидро-5--2-(2-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она гидрохлорид (дилтиазем) формулы II обладает антитромботическим действием (A.R.Dehpour, T.Samadian et al. "Effects of diltiazem and verapamil on ADP-induced rabbit platelet shape change and aggregation" Gen. Pharmacol, 1995, v.26, №6, p.1295-1299 ).Вышеуказанные соединения в условиях in vitro ингибировали агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, при концентрации >300 мкМ.Известны бензо-1,2-дитиол-3-тион (БДТТ) и его производные общей формулы III где R 1 R 4 =H или C 1-6 -алкил, бензоил, (замещенная) аминосульфонильная группа и др., в качестве продуктов органического синтеза (Европейский патент №0043936, oп. 1981 ).Способность данных соединений предотвращать агрегацию тромбоцитов не изучена.Наиболее близким к описываемому является известный способ ингибирования агрегации тромбоцитов путем введения в среду, содержащую данные клетки, серусодержащих гетероциклических соединений - замещенных 3,4-дигидро-1,2-дитиин-2- оксидов.В частности, указанный способ приводил к снижению агрегации тромбоцитов при использовании 3,4-дигидро-3-винил-1,2-дитиин-2-оксида формулы IV при сравнительно высоких концентрациях (напр., в условиях in vitro для данного соединения IС 50 =100 мкМ) (патент Японии 02204487, C 07 D 339/08, оп. 1991, Chem. Abstr., 1991, v. 114, p. 6523s - прототип).Целью изобретения является разработка более эффективного способа ингибирования агрегации тромбоцитов.Поставленная цель достигается описываемым способом ингибирования агрегации тромбоцитов путем введения в среду, содержащую данные клетки, серусодержащих гетероциклических соединений, отличающимся тем, что в качестве полисернистых гетероциклических соединений используют известные БДТТ или его производные вышеуказанной общей формулы III, где R 1 -R 4 имеют приведенные значения.Соединения общей формулы III были получены известным способом -взаимодействием соответствующего незамещенного или замещенного о-хлор- или о-бромбензилхлорида или бромида с серой при температуре 50-200С в среде моноалкилового эфира гликоля в присутствии алкоголята щелочного металла .Описываемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.Пример 1. Ингибирование агрегации тромбоцитов человека под действием БДТТ и его производных.Влияние продуктов настоящего изобретения на агрегацию тромбоцитов человека изучали известным турбидиметрическим способом Борна. Для этого венозную кровь, взятую в 8 ч утра у здоровых доноров, центрифугировали при 450 g при комнатной температуре в пластиковой посуде в течение 10 мин, используя в качестве антикоагулянта цитрат натрия. Супернатант, то есть богатую тромбоцитами плазму, отбирали и центрифугировали при 650 g в течение 30 мин, получая бедную тромбоцитами плазму. Концентрацию тромбоцитов доводили в богатой тромбоцитами плазме до 2,510 8 клеток/мл с помощью разведения бедной тромбоцитами плазмой и приливали полученную суспензию в кювету объемом 0,5 мл. Агрегацию индуцировали добавлением АДФ до концентрации 20 мкМ. Концентрацию АДФ подбирали в каждом эксперименте так, чтобы агрегация была обратимой, и максимум приходился на 2 мин после добавления АДФ, не превышая 50%. Светорассеяние суспензии тромбоцитов измеряли с помощью агрегометра, разработанного на биологическом факультете МГУ им. М.В. Ломоносова. Изучаемое соединение (в виде водного раствора, при необходимости, содержащего ДМСО до 0,2%) добавляли в пробу до внесения индуктора агрегации (АДФ).Продукты настоящего изобретения в концентрации 1-100 мкМ ингибировали агрегацию тромбоцитов, вызванную 20 мкМ АДФ, при этом эффективное действие наблюдалось при концентрации <30 мкМ. В частности, значение концентрации, при которой достигалось полумаксимальное ингибирование, (IC 50) для БДТТ составляло 6,4 мкМ. Согласно данным прототипа, для известного аналога (3,4-дигидро-3-винил-1,2-дитиин-2-оксида) в условиях in vitro IC 50 имела значение 100 мкМ.Пример 2. Острая токсичность БДТТ и его производных.Острую токсичность соединений настоящего изобретения определяли известным способом по ЛД 50 с использованием беспородных мышей обоего пола средней массой 21 г при комнатной температуре; стандартное питание и воду давали ad libitum в течение всего эксперимента; подвижность животных не ограничивали. Растворы соединений в ДМСО вводили с помощью стерильного шприца внутрибрюшинно. После инъекции за животными вели наблюдение в течение 48 ч по истечении этого времени за мышами наблюдали дополнительно в течение 72 ч (ни одно из животных не погибло в течение дополнительного промежутка времени). Полученные результаты свидетельствуют о том, что значение ЛД 50 для БДТТ составляет >100 мг/кг, а для его производных не ниже 50 мг/кг.Данные, приведенные в примере 1, показывают, что описываемый способ позволяет ингибировать агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro более эффективно по сравнению с известным способом.

Формула изобретения

Способ ингибирования агрегации тромбоцитов путем введения в среду, содержащую данные клетки, серусодержащих гетероциклических соединений, отличающийся тем, что в качестве серусодержащих гетероциклических соединений применяют бензо-1,2-дитиол-3-тион и его производные общей формулы где R 1 -R 4 - Н или С 1-4 - алкил.

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии и фармакологии, а именно к смеси изомеров калиевой соли 2- уксусной кислоты в мольном соотношении 1:3, проявляющей кардиотоническую активность

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗ

Процесс гемостаза 1 обеспечивает тромбообразующая система (агрегация тромбоцитов, свертывание крови), которая функционально взаимосвязана с тромболитической (фибринолитической) системой. В организме эти две системы находятся в динамическом равновесии и в зависимости от конкретных условий преобладает одна или другая. Так, если повреждается сосуд и возникает кровотечение, сосуд спазмируется, активируются агрегация тромбоцитов и свертывание крови, образуется тромб и кровотечение останавливается. Вместе с тем в норме чрезмерного тромбообразования не происходит, так как оно лимитируется процессом фибринолиза. В последующем фибринолитическая система обеспечивает постепенное растворение тромба и восстанавливает проходимость сосуда. При нарушенном равновесии между свертывающей и противосвертывающей системами может возникать либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тромбоз. Оба состояния требуют коррекции путем назначения лекарственных препаратов.

1 Гемостаз - остановка кровотечения. От греч. haima - кровь, stasis - остановка.

Средства, влияющие на тромбообразование классифицируют следующим образом.

I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза

1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

3. Фибринолитические средства (тромболитические средства)

II. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

1. Средства, повышающие свертывание крови

а) для местного применения

б) системного действия

2. Антифибринолитические средства

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА

Данная группа препаратов имеет широкое применение в медицинской практике. Она используется при лечении тромбофлебитов, в комплексной терапии инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмболии, при нарушениях микроциркуляции и т.д. Средства, препятствующие тромбообразованию, могут действовать на различных этапах этого процесса. Так, они могут влиять на агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, на образование нитей фибрина, на процесс фибринолиза. Кроме того, действие их может быть направлено на гемодинамику, морфофункциональное состояние сосудистой стенки, химический состав плазмы крови.

СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ (АНТИАГРЕГАНТЫ)

Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тром- боксан-простациклин. Оба соединения образуются из циклических эндопероксидов, являющихся продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты (см. схему 24.1), и действуют соответственно на тромбоксановые и простациклиновые рецепторы.

Тромбоксан А 2 (ТХА 2) повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выраженную вазоконстрикцию (рис. 19.1). Синтезируется он в тромбоцитах. Механизм повышения агрегации тромбоцитов, очевидно, связан со стимуляцией фосфолипазы С вследствие активирующего влияния тромбоксана на тромбоксановые рецепторы. Это увеличивает образование инозитол 1,4,5-трифосфата и диацилглицерола и таким путем повышается содержание в тромбоцитах Са 2+ . Тромбоксан - соединение очень нестойкое (t 1/2 = 30 с при 37 ?С).

Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов относятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простагландин Е 2 , катехоламины.

Прямо противоположную роль играет простациклин (простагландин I 2 ; ПГ1 2). Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Это наиболее активный эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов. В больших концентрациях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (препятствует их взаимодействию с коллагеном). Синтез руется простациклин в основном эндотелием сосудов; наибольшее его количество содержится в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Основное его действие заключается в том, что он стимулирует простациклиновые рецепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са 2 + снижается).

Помимо простациклина, агрегацию понижают простагландины Е 1 и D, окись азота (NO), гепарин, АМФ, аденозин, антагонисты серотонина и др.

Для практических целей большое значение имеют средства, препятствующие агрегации тромбоцитов. Действуют они в следующих направлениях:

I. Угнетение активности тромбоксановой системы

1. Снижение синтеза тромбоксана

а. Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая)

б. Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен)

2. Блок тромбоксановых рецепторов 1

3. Вещества смешанного действия (1б + 2; ридогрел)

II. Повышение активности простациклиновой системы

1. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (эпопростенол)

III. Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами (GP IIb/IIIа)

1 Получен ряд блокаторов тромбоксановых рецепторов, которые находятся на стадии исследования (дальтробан).

1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов абциксимаб, тирофибан)

2. Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствующие стимулирующему действию на них АДФ (гликопротеиновые рецепторы при этом не активируются) тиклопидин, клопидогрел)

IV. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран).

Наиболее распространенным в практике антиагрегантом является кислота ацетилсалициловая (аспирин) (см. главы 8; 8.2 и 24). Она является ингибитором циклооксигеназы, вследствие чего нарушается синтез циклических эндопероксидов и их метаболитов тромбоксана и простациклина. Однако циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем простациклина. Это различие эффекта особенно четко проявляется при использовании препарата в небольших дозах. В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней, что объясняется необратимостью ингибирующего действия кислоты ацетилсалициловой на циклооксигеназу тромбоцитов. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют. Она восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (продолжительность «жизни» тромбоцитов измеряется 7-10 днями). Вместе с тем циклооксигеназа стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов. Поэтому длительность снижения содержания тромбоксана больше, чем простациклина.

Синтезирован новый препарат нитроаспирин, отщепляющий в организме окись азота. Как известно, последняя является одним из эндогенных антиагрегантных соединений. Таким образом, угнетение агрегации тромбоцитов нитроаспирином обусловлено ингибированием циклооксигеназы (что приводит к снижению биосинтеза тромбоксана) и продукцией NO. Отрицательное влияние на слизистую оболочку пищеварительного тракта у нитроаспирина выражено в меньшей степени, чем у кислоты ацетилсалициловой (аспирина). Кроме того, благодаря высвобождению NO препарат оказывает антигипертензивное действие.

Значительный интерес привлекли исследования, направленные на создание веществ, ингибирующих тромбоксансинтазу, т.е. веществ, избирательно снижающих синтез тромбоксана (см. рис. 19.1). Такие средства теоретически должны более направленно и эффективно подавлять агрегацию тромбоцитов. Принципиально эта задача была решена: синтезировали производное имидазола, названное дазоксибеном, которое избирательно блокирует тромбоксансинтазу. Однако ожидания не оправдались, так как монотерапия дазоксибеном оказалась малоэффективной. Связано это, очевидно, с накоплением на фоне его действия проагрегирующих веществ (циклические эндопероксиды), образующихся в циклооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты, которые стимулируют тромбоксановые рецепторы. В практической медицине дазоксибен применяют в сочетании с кислотой ацетилсалициловой. Более перспективны бло- каторы тромбоксановых рецепторов тромбоцитов (дальтробан) и особенно пре- параты, сочетающие такое действие с ингибированием тромбоксансинтазы (ри- догрел), однако необходимо более тщательное их изучение.

Приведенные выше препараты снижают агрегацию тромбоцитов за счет угнетения тромбоксановой системы. Вторая возможность заключается в активировании простациклиновой системы. Это можно осуществить путем влияния на соответствующие рецепторы либо за счет повышения активности простациклинсинтазы.

Принцип антиагрегантного действия простациклина рассмотрен выше. Кроме того, препарат вызывает вазодилатацию и снижает артериальное давление. С учетом малой устойчивости (t 1/2 = 3 мин при 37 ?С) его пробовали вводить больным в виде длительной (многочасовой) внутриартериальной инфузии при сосудистых заболеваниях нижних конечностей. Простациклин вызывал стойкое (в течение 3 дней) улучшение кровообращения мышц и других тканей, устранял ишемические боли и способствовал заживлению трофических язв. Этот эффект связан с локальным угнетением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов. Препарат простациклина получил название эпопростенол.

Синтезирован химически более стойкий аналог простациклина карбациклин. Однако в биологической среде он также оказался нестойким. Карбациклин при внутривенной инфузии снижает агрегацию тромбоцитов. В эксперименте было показано, что эффект сохраняется на время инфузии и не более 10 мин после ее прекращения. Оба вещества в связи с кратковременностью действия малоудобны для практического применения. Желательно создание длительно действующих препаратов, эффективных при разных путях введения. Однако эпопростенол нашел свою область применения: его рекомендуют использовать при проведении гемодиализа (вместо гепарина), так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диализной мембране и не вызывает кровотечений. Препарат применяют также при гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении. Кроме того, его используют при легочной гипертензии (сосудорасширяющее + антиагрегантное действие).

Идея создания антиагрегантов, избирательно активирующих синтез эндогенного простациклина, представляет несомненный интерес. Простациклинсинтаза, обеспечивающая этот процесс, содержится в эндотелиальных клетках и отсутствует в тромбоцитах и может быть «мишенью» для действия фармакологических веществ. Однако препараты такого рода пока не получены.

В последние годы большое внимание привлекли вещества, действующие на гликопротеиновые рецепторы (GP IIb/IIIa) тромбоцитов (рис. 19.2). Эти рецепторы играют важнейшую роль в агрегации тромбоцитов. Препараты, которые влияют на их активность, подразделяются на 2 группы. Первая - это конкурентные или неконкурентные блокаторы гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан и др.). Вторая группа представлена препаратами, которые препятствуют активирующему действию АДФ на тромбоциты и экспрессии их гликопротеиновых рецепторов (тиклопидин, клопидогрел). В обоих случаях не происходит или уменьшается связывание с гликопротеиновыми рецепторами фибриногена и ряда других факторов, что и лежит в основе антиагрегантного действия указанных веществ.

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов по химической структуре относятся к следующим группам:

1. Моноклональные антитела - абциксимаб.

2. Синтетические пептиды - эптифибатид.

3. Синтетические непептидные соединения - тирофибан.

Первым препаратом этой группы, внедренным в медицинскую практику, был абциксимаб (реопро) - неконкурентный блокатор гликопротеиновых рецепторов (IIb/IIIa) тромбоцитов. Он препятствует связыванию с этими рецепторами фибриногена и ряда других соединений. Благодаря этому препарат уменьшает агрегацию тромбоцитов и последующее образование тромбов. Максимальный антиагрегантный эффект наблюдается при связывании не менее 80% гликопротеиновых рецепторов. Препарат обладает также антикоагулянтной активностью.

Рис. 19.2. Локализация действия антиагрегантов.

Абциксимаб является фрагментом специальных моноклональных антител.

Вводят его внутривенно одномоментно или путем инфузии. Связывание с рецепторами происходит быстро (через 5-30 мин). Максимальный эффект развивается примерно через 2 ч. После прекращения введения препарата выраженный эффект продолжается до 1 сут, а остаточные явления блокады гликопротеиновых рецепторов могут сохраняться более 10 дней.

Используют его при хирургических вмешательствах на коронарных сосудах, при стенокардии, инфаркте миокарда. Нередко комбинируют с гепаринами, а также с фибринолитиками.

Из побочных эффектов наиболее часто отмечается повышенная кровоточивость разной локализации. Возможны аллергические реакции, тромбоцитопения, гипотензия, брадикардия, диспепсия и др.

Дальнейшие поиски антагонистов гликопротеиновых рецепторов были направлены на создание препаратов, получаемых путем химического синтеза. Сейчас известен ряд таких антиагрегантов для внутривенного и энтерального введения. Одним из них является циклический пептид эптифибатид (интегрилин). Он специфично связывается с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa, препятствуя взаимодействию с ними фибриногена. Вводится внутривенно. Действует быстрее и менее длительно, чем абциксимаб. После прекращения инфузии эффект проходит через 2-8 ч; ~ 1,5-2,5 ч. Около 25% вещества связывается с белками плазмы крови. Частично метаболизируется в печени. 40-50% выделяется почками, в основном в неизмененном виде.

К группе конкурентных блокаторов гликопротеиновых рецепторов относится также непептидное соединение тирофибан (аграстат). Механизм снижения агрегации тромбоцитов и показания к применению аналогичны таковым для абциксимаба.

Препарат вводят внутривенно. Действует он менее продолжительно, чем абциксимаб. После прекращения инфузии агрегация тромбоцитов восстанавливается через 4-8 ч. Метаболизируется в небольшой степени. = примерно 2 ч. Выделяется преимущественно в неизмененном виде почками (65%) и кишечником (25%).

Синтетические препараты также могут вызывать кровоточивость, тромбоцитопению, аллергические реакции.

Вторая группа веществ (тиклопидин, клопидогрел) действует по иному принципу. Непосредственно на гликопротеиновые рецепторы они не влияют. Механизм их антиагрегантного эффекта заключается в том, что они препятствуют стимулирующему действию АДФ на пуриновые рецепторы (P 2Y) тромбоцитов. При этом тромбоциты и гликопротеиновые рецепторы не активируются, что препятствует взаимодействию последних с фибриногеном.

Тиклопидин (тиклид) обладает выраженной антиагрегантной активностью. Эффективен при энтеральном введении. Действие развивается постепенно и достигает максимума через 3-5 дней. Сам тиклопидин неактивен. В печени он быстро метаболизируется и из него образуются активные соединения, т.е. тиклопидин является пролекарством. Применяют при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта миокарда, для уменьшения частоты тромботических осложнений после операций на сердце и сосудах и др. Побочные эффекты наблюдаются довольно часто. К ним относятся диспепсические явления, кожная сыпь, повышение в крови уровня атерогенных липопротеинов. Иногда возникают лейкопения, агранулоцитоз и панцитопения, поэтому необходим систематический контроль крови. При первых признаках нарушения лейкопоэза препарат следует отменить. Тиклопидин обычно назначают при непереносимости кислоты ацетилсалициловой.

К препаратам группы тиклопидина относится также клопидогрел. Является пролекарством. В печени из него образуется активный метаболит, который и обеспечивает антиагрегантный эффект. Он избирательно и необратимо блокирует рецепторы, с которыми взаимодействует АДФ, и аналогично тиклопидину устраняет активацию гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa. В результате нарушается агрегация тромбоцитов.

Препарат вводят внутрь один раз в сутки. Всасывается быстро, но не полностью (около 50%). Максимальная концентрация в крови накапливается примерно через 1 ч. Большая часть вещества и метаболитов связывается с белками плазмы крови. Выделяются они почками и кишечником. t 1/2 метаболита ~ 8 ч. При ежедневном введении препарата максимальный антиагрегантный эффект (угнетение на 40-60%) "развивается через 3-7 дней.

Переносится препарат относительно хорошо. По сравнению с тиклопидином реже возникают побочные эффекты со стороны кожных покровов (различные сыпи), пищеварительного тракта (кровотечения), состава периферической крови (нейтропения). Реже, чем кислота ацетилсалициловая, вызывает желудочнокишечные кровотечения и изъязвление слизистой оболочки, однако чаще отмечаются диарея и кожные высыпания.

Группа препаратов разного типа действия включает дипиридамол и антуран.

Дипиридамол (курантил) известен в качестве коронарорасширяющего средства (см. главу 14.3). Вместе с тем он обладает некоторой антиагрегантной активностью. Механизм его действия недостаточно изучен. Известно, что он угнетает фосфодиэстеразу и значительно повышает содержание в тромбоцитах цАМФ. Кроме того, он потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим эффектом. Последнее связано с тем, что дипиридамол угнетает захват и метаболизм аде- нозина эритроцитами и эндотелиальными клетками. Кроме того, он потенцирует действие простациклина. Из побочных эффектов чаще всего возникают головная боль, диспепсические нарушения, кожная сыпь. Обычно дипиридамол применяют в сочетании с антикоагулянтами непрямого действия или с кислотой ацетилсалициловой.

Препарат антуран (сульфинпиразон) является противоподагрическим средством (см. главу 25). Наряду с этим он подавляет адгезию тромбоцитов 1 и обладает антиагрегантной активностью. Возможно, последнее связано с угнетением циклооксигеназы и(или) действием на мембрану тромбоцитов, а также снижением высвобождения АДФ и серотонина, способствующих агрегации тромбоцитов. Эффективность препарата небольшая.

Препараты, восстанавливающие сосудисто-

тромбоцитарный гемостаз

1. Концентрат тромбоцитов (КТ).

Трансфузии КТ нередко используются в клинической практике как эффективный метод лечения и профилактики при геморрагических осложнениях, обусловленных снижением числа тромбоцитов в периферической крови (тромбоцитопения) или их дисфункцией (тромбоцитопатия).

При определении показаний к переливанию тромбоцитарных концентратов В.А.Аграненко рекомендует учитывать в динамике абсолютное число тромбоцитов, наличие геморрагии и иммунологический статус пациента. При иммунных тромбоцитопенияхтрансфузии КТ, какправило, не показаны.

Доза трансфузии КТ.

Основанием для расчета лечебной дозы переливаемых тромбоцитов является необходимость получения определенного посттрансфузионного их прироста, достаточного для купирования геморрагического синдрома. Полагают, что увеличение числа тромбоцитов на 50-70-109/л сопровождается длительным гемостазом.

Через 1 ч после трансфузии КТ отмечается увеличение числа тромбоцитов на 6-10-109/л. В повседневной практике рекомендуют использовать простое правило: переливание 1 КТ на 10 кг массы тела.

Оценка эффективности трансфузий КТ.

Основными критериями оценки лечебной эффективности трансфузий тромбоцитов являются клинические признаки прекращения или уменьшения кровоточивости, увеличение числа циркулирующих тромбоцитов через 1 ч и через 18-24 ч после переливания. Однако лечебный эффект при переливании тромбоцитов наблюдается не всегда, так как на выживаемость перелитых тромбоцитов влияют многие факторы (повышенное потребление тромбоцитов вследствие циркуляции в крови избыточных количеств индукторов агрегации и при синтезе антител к тромбоцитам, чрезмерном депонировании их в селезенке и т.д.).

2. Этамзилат натрия (дицинон).

Препарат ингибирует эффекты простациклина, в связи с чем усиливается агрегация тромбоцитов. Стимулирует ферментные реакции тромбоцитов, их новообразование из мегакариоцитов и выход из депо, усиливает "реакцию освобождения тромбоцитов". Умеренно ускоряет образование тканевого тромбопластина. В настоящее время дицинон - один из самых эффективных агрегантов. Кроме того, этот препарат обладает выраженным эндотелиотропным действием: препятствует десквамации эндотелия, повышает "прочность" эндотелиальной цементирующей субстанции, снижает хрупкость и проницаемость сосудов.

Препарат вводится внутривенно медленно, внутримышечно или энтерально. При внутривенном введении гемостатический эффект начинается через 5-15 мин, а при внутримышечном - через 30-40 мин. Терапевтический эффект - в течение 4-6 ч. Назначают препарат 3-4 раза в день.

3. Препараты кальция (кальция хлорид, кальция глюконат).

Кальций участвует в агрегации и адгезии тромбоцитов, активирует тромбин и фибрин и таким образом стимулирует образование тромбоцитарных и фибриновых тромбов.

Показания к применению - переливание больших количеств цитратной крови и тромбоцитопении.

Препараты, стабилизирующие сосудистую проницаемость (вазопротекторы)

1. Добезилат-калъций (доксиум). Препарат нормализует микроциркуляцию в стенке сосуда и как антагонист брадикинина, и как стабилизатор цементирующей субстанции субэндотелиального слоя. Препятствует контрактильности и десквамации эндотелия артерий, снижает активность кининов. Препарат применяют внутрь.

2. Продектин (пармидин). Является эндотелиальным средством, предупреждает сокращение и десквамацию эндотелия артерий, снижает активность кининов. Препарат применяют внутрь.

3. Адроксон. Препарат является метаболитом адреналина, лишенным способности стимулировать адренорецепторы на гладкомышечных клетках сосудов, поэтому он не повышает АД. В результате активации альфа-адренорецепторов тромбоцитов происходит накопление внутриклеточного несвязанного кальция, что приводит в конечном итоге к реакции высвобождения. Адроксон оказывает гемостатическое действие при капиллярных кровотечениях, обусловленных повышенной проницаемостью

стенок капилляров, при кишечных кровотечениях. Препарат применяют парентерально и местно, реже внутрь.

4. Эндотелон (процианидоловые олигомеры). Препарат обладает васкулопротекторным и венотонизирующим действием, уменьшает проницаемость сосудов. Предохраняет фиброзные протеины (прежде всего коллаген и эластин) от энзиматической деградации и обеспечивает защитное действие по отношению к температурной денатурации коллагена. Препарат применяют по 6 таблеток в день в 2 приема курсами длительностью 20 дней.

5. Сулодексид (Vessel Due-F), - гликозоаминогликан из группы гепариноидов, оказывает комплексное влияние на стенки кровеносных сосудов: 1) повышает отрицательный заряд эндотелиальных клеток и их резистентность к повреждающему действию экзо- и эндотоксинов, иммунныхкомплексов, цитокинов, лейкоцитарных протеаз; 2) уплотняет базальную мембрану капилляров, снижает повышенную проницаемость, ослабляет формирование рыхлых атеросклеротических бляшек и пролиферацию гладкомышечных клеток; 3) стимулирует выброс простациклина эндотелиальными клетками.

Препараты, блокирующие сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (табл. 16)

1. Аспирин (ацетилсалициловая кислота). Вызывает необратимую инактивацию циклооксигеназы тромбоцитов. Обладает выраженной антиагрегационной активностью, так как снижает синтез тромбоксана А, в тромбоцитах, тормозит реакцию "освобождения" тромбоцитов. Аспирин, действуя на уровне синтеза простагландинов, не только частично блокирует агрегацию тромбоцитов, но и угнетает производство простациклина, который сам по себе является естественным ингибитором агрегации тромбоцитов. Тромбоциты - безъядерные клетки, поэтому они лишены способности ресинтезировать белки, в результате чего блокада синтеза тромбоксана при терапии аспирином сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцитов - в течение 7-10 дней. Это объясняет, каким образом препарат с 20-минутным периодом полужизни в системном кровотоке при однократном приеме в день ингибирует синтез тромбоксана тромбоцитами. Препарат применяют внутривенно и внутрь.

Лекарственные препараты, препятствующие агрегации тромбоцитов

Примечание. В таблице указаны наиболее вероятные механизмы действия препаратов.

Эффективная антиагрегационная доза- 75 мгв сутки. При этой дозе в наименьшей степени угнетается синтез простациклина (естественного дезагреганта).

2. Индометацин. Вызывает обратимую инактивацию циклооксигеназы тромбоцитов.

3. Дипиридамол (курантил) - ингибитор фосфодиэстеразы, препятствуя захвату аденозина, образовавшегося из своих предшественников в эритроцитах при микротравмах сосудов, повышает внутриклеточный уровень циклических нуклеотидов - естественных ингибиторов агрегации тромбоцитов. Препарат назначают внутривенно и внутрь.

4. Производные ксантина (пентоксифиллин, кофеин, теофиллин). Повышают уровень внутриклеточных циклических нуклеотидов. Улучшают микроциркуляцию и реологические свойства крови, усиливают коллатеральное кровообращение, подавляют агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. Препараты вводят внутривенно и внутрь.

5. Реополиглюкин. Уменьшает агрегацию форменных элементов крови и улучшает реологические свойства крови.

6. Тиклид (тиклопидина гидрохлорид). Является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. В отличие от аспирина, который тормозит только вторую фазу АДФ- индуцированной агрегации, тиклид ингибирует обе фазы. Препарат незначительно тормозит пластиночную агрегацию, вызванную другими индукторами: арахидоновой кислотой, коллагеном, адреналином, тромбином и т.п. В результате тиклид действует на решающий конечный этап общий для всех путей агрегации - он ингибирует образование фибриновых мостиков между тромбоцитами. При этом он не затрагивает метаболизма арахидоновой кислоты и, таким образом, не уменьшает производство простациклина стенками кровеносных сосудов, в противоположность аспирину.

7. Плавикс (клопидогрель). Препарат создан как альтернатива другим антитромботическим препаратам. Он более эффективен, чем другие препараты. Плавике селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоците и активацию комплекса GPIIb/IIIa, ингибируя таким образом не только АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но и частично агрегацию, обусловленную коллагеном.

Препарат не ингибирует активность фосфодиэстеразы. В дозе 75 мг в сутки угнетает АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов через 2 ч после перорального приема первой дозы. Стойкий уровень угнетения АДФ-агрегации тромбоцитов (на 40-60%) достигается на 3-7-й день лечения и поддерживается в течение длительного приема препарата. После перорального приема клопидогрель быстро абсорбируется и, пройдя через печень, превращается в активный метаболит. Антитромботическая активность клопидогреля коррелирует с его антиагрегантным эффектом.

8. Дефибротид (проциклид) - полидезоксирибонуклеотид с молекулярной массой 15-30 кД, обладающей антитромботическими и фибринолитическими свойствами. Препарат получают из слизистой оболочки свиньи. Он стимулирует высвобождение простациклина (PG 12) и простагландина Е2 (PG Е2), при этом уровень тромбоксана А, остается неизмененным. Дефибротид также повышает уровень активатора тканевого плазминогена (t-PA) за счет подавления ингибитора активатора (РА,) и увеличивает фибринолитическую активность. Период полувыведения препарата короткий (до 30 мин).

Препарат является надежной альтернативой гепарину при необходимости проведения гемодиализа и других эфферентных методов у пациентов с опасностью кровотечений. Применение дефибротида при гемодиализе предотвращает свертывание и выпадение фибрина в контуре. Для проведения гемодиализа дефибротид может использоваться как монопрепарат (800 мг в виде 4 болюсных доз), так и в сочетании с малыми дозами гепарина (500 Ед/ч) в первые 2 ч. Препарат выпускается в ампулах (200мг) для внутривенного и внутримышечного введения и в капсулах (400 мг) для приема внутрь.

9. Эпопростенол (простациклин). Применяется при необходимости замещения гепарина у некоторых пациентов при гемодиализе.

Коагуляционный гемостаз (ферментативная коагуляция)

Тромбоцитарный гемостаз обеспечивает остановку кровотечения лишь в микрососудах с низким АД. В более крупных сосудах, особенно мышечного типа, и в сосудах с достаточно

высоким АД тромбоцитарный тромб уже не в состоянии обеспечить надежной остановки кровотечения. В этих условиях ведущую функцию в обеспечении гемостаза выполняет коагуляционный гемостаз (свертывающая система крови).

Коагуляционный гемостаз, хотя и называется вторичным, включается не строго последовательно за сосудисто- тромбоцитарным (первичным) гемостазом и на значительном отрезке времени функционирует сопряженно с первичным.

Свертывание крови - это сложный многоэтапный (каскадный) ферментный процесс, в котором последовательно активируются проферменты. Составными частями каскада являются энзимы процессов свертывания, мембранные фосфолипиды. Факторы свертывания в плазме и сыворотке по международной номенклатуре обозначаются римскими цифрами. Если фактор активизируется, то к римской цифре добавляется буква "а" (Па, Vila и т.д.). Факторная часть системы свертывания представлена 9 гликопротеинами, ионами кальция и тромбопластином, в норме не имеющемся в кровотоке.

В табл. 17 приведены сведения об основных плазменных факторах свертывания крови.

Белки свертывания крови можно разделить на 3 группы: витамин К-зависимые; кофакторные белки (факторы контакта); белки, чувствительные. к тромбину (тромбинзависимые).

К витамин К-зависимым белкам относятся как прокоагулянты (факторы II, VII, IX, X), таки антикоагулянты (белки С и S). Все эти белки синтезируются в печени при участии витамина К.

Факторы контакта (кофакторные белки) также синтезируются в печени. Они необходимы для активации свертывания при контакте с поврежденной сосудистой поверхностью. К ним относятся:

Фактор XII (Хагемана);

Прекалликреин (фактор Флетчера);

Фактор XI;

Высокомолекулярный кининоген (фактор Фитцджеральда).

Некоторые физиологические константы факторов свертывания крови

К белкам, чувствительным к тромбину, относятся фибриноген, факторы Y, XIII, комплекс фактора УШ.

Процесс свертывания крови, согласно современным представлениям, протекает в три стадии:

1. Формирование активной протромбиназы.

2. Образование тромбиновой активности.

3. Превращение фибриногена в фибрин:

а) процесс полимеризации фибрина;

б) стабилизация фибрина и ретракция сгустка.

Это деление также условно, так как фазы нельзя точно разграничить и указать, в какой период заканчивается одна и наступает другая.

Первая стадия ферментативной коагуляции наиболее сложная и продолжительная. Формирование протромбиназной активности является результатом многоступенчатого ферментативного процесса.

Протромбиназой называют комплекс факторов Ха, Va, Са2+ и фактора III тромбоцитов, который активирует переход протромбина в тромбин.

Имеется два основных независимых механизма активации процессов свертывания - внешний и внутренний (схема 2). Внешний путь более короткий, что ведет к быстрому тромбинообразованию. Во внешнем механизме участвуют тканевый тромбопластин, фактор VII (проконвертин) и ионы кальция. Образующийся тромбин эффективно усиливает агрегацию тромбоцитов и активирует факторы внутреннего пути, но его небольшое количество недостаточно для образования фибрина.

Внутренниипуть активации свертывания определяется как коагуляция, инициируемая компонентами, полностью находящимися в пределах сосудистой системы. Он начинается с образования плазменного тромбопластина в результате активации фактора XII при контакте с поврежденной сосудистой стенкой или инородной поверхностью (игла, катетер и т.д.). Ускоряется эта "контактная фаза" фосфолипидным фактором тромбоцитов (фактором III). Внутренний путь является поликаскадным и протекает с последовательной активацией факторов XII, XI, IX+VIII, X+V и П. Сложная система множественных ферментных превращений необходима для многократного усиления инициирующего сигнала, приводящего к образованию высокой концентрации тромбина для эффективного тромбинообразования.

Тромбоциты – это кровяные тельца небольшого размера, которые отвечают за свёртываемость крови. Они помогают остановить кровопотерю, если возникает кровотечение.

При появлении раны тромбоциты двигаются в травмированную зону. Здесь они закрепляются на стенке повреждённого сосуда, в результате чего кровотечение останавливается. Такой процесс называется агрегация тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов – это процесс, при котором происходит склеивание кровяных телец друг с другом и фиксирование их на стенке травмированного сосуда. Благодаря этому останавливается кровотечение. Однако такой процесс может быть и опасным для организма. В этом случае образуется тромб, который при некоторых обстоятельствах может спровоцировать возникновение инфаркта и инсульта. Это может произойти, если тромбоциты чрезмерно активны и агрегация осуществляется слишком быстро.

Помимо этого, замедленный процесс тоже не обещает для организма ничего хорошего. В этом случае из-за медленного склеивания тромбоцитов может возникнуть плохая свёртываемость крови. Такая патология становится причиной возникновения анемии. При плохой свёртываемости крови остановить кровотечение проблематично, что может привести к проблемам со здоровьем и даже к летальному исходу. Чтобы этого не произошло, необходимо следить за уровнем тромбоцитов в крови и за их способностью к склеиванию.

Процесс агрегации тромбоцитов при беременности

Крайне важно, чтобы агрегация тромбоцитов при беременности протекала нормально. Если процесс происходит слишком медленно, то при родах или в послеродовой период может открыться кровотечение из матки, которое может привести к летальному исходу женщины. Помимо этого, если агрегация тромбоцитов при беременности осуществляется быстро, то могут образоваться тромбы, которые в период беременности могут привести к её прерыванию на любом сроке.

Избежать такой ситуации можно, если беременность планировать и заранее позаботиться о состояние своего здоровья. Необходимо ещё до зачатия выяснить, в каком состоянии находятся тромбоциты, и при необходимости принять меры, чтобы исправить ситуацию. Если же беременность не планировалась, то патологии агрегации можно избежать, встав на учёт на раннем сроке. Тогда врач назначит необходимые исследования и поможет избавиться от патологического состояния тромбоцитов в случае обнаружения такового.

Норма тромбоцитов в крови

Чтобы знать, в каком состоянии находится уровень тромбоцитов, нужно иметь представление об их норме.

Если говорить о норме агрегации, то она составляет 25-75%. В этом случае процесс склеивания тромбоцитов происходит хорошо и никакой опасности для здоровья не представляет.

Если наблюдаются отклонения от нормы, то назначается соответствующее лечение, которое помогает исправить ситуацию.

Анализ крови на агрегацию тромбоцитов

Исследовать состояние тромбоцитов помогает анализ крови, который называется индуцированная агрегация. В этом случае из вены пациента забирается кровь, которая смешивается со специальными веществами. Такие средства имеют состав, который похож на состав клеток организма, принимающих участие в процессе агрегации. За индукторы чаще всего берут следующие вещества:

• аденозиндифосфат (АДФ);
• коллаген;
• серотонин;
• ристоцетин;
• адреналин;
• арахидоновую кислоту.

Чаще всего выполняется агрегация тромбоцитов с АДФ. Чтобы выполнить исследование, берётся специальный прибор. Он называется анализатор агрегации тромбоцитов. С его помощью через кровь пропускаются световые волны перед началом её свёртывания и после завершения этого процесса. Затем оценивается результат.

Подготовка к сдаче анализов

Чтобы результат оказался максимально точным, необходимо соблюдать следующие правила сдачи анализа крови:

• Исследование выполняется на голодный желудок. В этом случае отказаться от приёма пищи нужно за 12 часов до анализа. При этом можно пить чистую негазированную воду.
• За 7 дней до анализа нужно прекратить медикаментозное лечение некоторыми лекарственными средствами. Если это сделать не представляется возможным, то нужно сообщить об этом врачу, который проводит анализ.
• За несколько дней до анализа нужно избегать стрессовых ситуаций и физических нагрузок.
• За 24 часа необходимо прекратить пить кофе, курить, употреблять спиртные напитки и чеснок.
• Нельзя проводить исследование, если в организме происходит воспалительный процесс.

Показания к проведению анализа

Анализ на агрегацию тромбоцитов время от времени можно сдавать по собственной инициативе.

Расшифровка результата анализа индуцированной агрегации

Расшифровка показателей зависит от того средства, с помощью которого проводилось исследование. Для этого данные сравнивают с нормой.

Если результаты отклоняются от нормы в сторону увеличения, то диагностируют повышенную агрегацию тромбоцитов. Такое состояние возникает при:

• повышенном артериальном давлении;
• атеросклерозе;
• лейкозе;
• сахарном диабете;
• онкологических заболеваниях ЖКТ либо почек;
• лимфогранулематозе;
• сепсисе;
• удалении селезёнки хирургическим путём.

Повышенная агрегация тромбоцитов может привести к возникновению инфаркта, инсульта, тромбозу и летальному исходу по причине закупорки сосуда тромбом.

Если же результаты отклоняются от нормы в сторону уменьшения, то диагностируется пониженная агрегация тромбозов. Это происходит из-за:

• заболеваний крови;
• тромбоцитопатии;
• употребления антиагрегантов.

При пониженной агрегации сосуды становятся хрупкими. Помимо этого, затрудняется процесс остановки кровотечения, что может стать причиной смерти человека.

Средства, снижающие процесс агрегации

Некоторые средства ингибируют процесс агрегации. К таковым препаратам относятся антиагреганты. К ингибиторам агрегации тромбоцитов относятся такие средства, как ацетилсалициловая кислота, ибустрин, микристин и прочие. Такие препараты назначаются для терапии некоторых заболеваний. Однако если процесс агрегации резко отклоняется от нормы, то препараты-ингибиторы следует заменить другими средствами, которые не приводят к таким последствиям. Если же такой возможности нет, то врач может назначить специальные препараты, способствующие агрегации.

И повышенная и пониженная агрегация может привести к печальным последствиям. Поэтому оставлять такие ситуации без внимания нельзя. В таких случаях нужно обратиться к врачу за назначением соответствующего лечения.

Глава 7 средства, стимулирующие окончания афферентных нервов

7.1. Раздражающие средства

Глава 8 средства, действующие на холинергические синапсы

8.1. Средства, стимулирующие холинергические синапсы

8.1.1. Холиномиметики

8.1.2. Антихолинэстеразные средства

8.2. Средства, блокирующие холинергические синапсы

8.2.1. М-холиноблокаторы

8.2.2. Ганглиоблокаторы

8.2.3. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы

8.2.4. Средства, уменьшающие выделение ацетилхолина

Глава 9 средства, действующие на адренергические синапсы

9.1. Средства, стимулирующие адренергические синапсы

9.1.1. Адреномиметики

9.1.2. Симпатомиметические средства (симпатомиметики, адреномиметики непрямого действия)

9.2. Средства, блокирующие адренергические синапсы

9.2.1. Адреноблокаторы

9.2.2. Симпатолитики

Глава 10 средства для наркоза (общие анестетики)

10.1 Средства для ингаляционного наркоза

10.2. Средства для неингаляционного наркоза

Глава 11 снотворные средства

11.1. Снотворные средства с ненаркотическим типом действия

11.1.1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

11.1.2. Блокаторы н1-рецепторов

11.1.3. Агонисты мелатониновых рецепторов

11.2. Снотворные средства с наркотическим типом действия

11.2.1. Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)

11.2.2. Алифатические соединения

Глава 12 противоэпилептические средства

12.1. Средства, повышающие эффект γ-аминомасляной кислоты

12.2. Блокаторы натриевых каналов

12.3. Блокаторы кальциевых каналов т-типа

Глава 13 противопаркинсонические средства

13.1. Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу

13.2. Средства, угнетающие холинергическую

Глава 14 анальгезирующие средства (анальгетики)

14.1. Средства преимущественно центрального действия

14.1.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики

14.1.2. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью

14.1.3. Анальгетики со смешанным механизмом действия (опиоидный и неопиоидный компоненты)

14.2. Анальгезирующие средства преимущественно периферического действия (нестероидные противовоспалительные средства)

Глава 15 психотропные средства

15.1. Антипсихотические средства

15.2. Антидепрессанты

15.3. Нормотимические средства (соли лития)

15.4. Анксиолитические средства (транквилизаторы)

15.5. Седативные средства

15.6. Психостимуляторы

15.7. Ноотропные средства

Глава 16 аналептики

Глава 17 средства, влияющие на функции органов дыхания

17.1. Стимуляторы дыхания

17.2. Противокашлевые средства

17.3. Отхаркивающие средства

17.4. Средства, применяемые при бронхиальной

17.5. Препараты сурфактантов

Глава 18 антиаритмические средства

18.1. Класс I - блокаторы натриевых каналов

18.2. Класс II - β-адреноблокаторы

18.3. Класс III - блокаторы калиевых каналов

18.4. Класс IV - блокаторы кальциевых каналов

18.5. Другие средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии

Глава 19 средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения

19.1. Средства, применяемые при стенокардии (антиангинальные средства)

19.2. Средства, применяемые при инфаркте миокарда

Глава 20 средства, применяемые при артериальной гипертензии (антигипертензивные средства)

20.1. Антигипертензивные средства нейротропного действия

20.1.1. Средства, понижающие тонус вазомоторных центров

20.1.2. Ганглиоблокаторы

20.1.3. Симпатолитики

20.1.4. Средства, блокирующие адренорецепторы

20.2. Средства, снижающие активность ренин-ангиотензиновой системы

20.2.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

20.2.2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1 типа

20.3. Антигипертензивные средства миотропного действия

20.3.1. Блокаторы кальциевых каналов

20.3.2. Активаторы калиевых каналов

20.3.3. Донаторы оксида азота

20.3.4. Разные миотропные препараты

20.4. Мочегонные средства (диуретики)

Глава 21 средства, повышающие артериальное давление (гипертензивные средства)

Глава 22 средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые при сердечной недостаточности

22.1. Кардиотонические средства

22.2. Средства, применяемые при сердечной недостаточности

Глава 23 средства, применяемые при нарушении мозгового кровообращения

23.1. Блокаторы кальциевых каналов

23.2. Производные алкалоидов барвинка

23.3. Производные алкалоидов спорыньи

23.4. Производные никотиновой кислоты

23.5. Производные ксантина

23.6. Средства, применяемые при мигрени

Глава 24 средства, применяемые при атеросклерозе

24.1. Гиполипидемические средства (антигиперлипопротеинемические средства)

Глава 25 ангиопротекторы

26.1. Средства, влияющие на эритропоэз

26.2. Средства, влияющие на лейкопоэз

Глава 27 средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

27.1. Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

27.2. Средства, влияющие на свертывание крови

27.2.1. Средства, понижающие свертываемость крови (антикоагулянты)

27.2.2. Средства, повышающие свертываемость крови

27.3. Средства, влияющие на фибринолиз

27.3.1. Фибринолитические (тромболитические) средства

27.3.2. Антифибринолитические средства

Глава 28 мочегонные средства (диуретики)

28.1. Средства, влияющие на функцию эпителия почечных канальцев

28.2. Антагонисты альдостерона

28.3. Осмотические диуретики

28.4. Другие диуретики

Глава 29 средства, влияющие на тонус и сократительную активность миометрия

29.1. Средства, повышающие тонус и сократительную активность миометрия

29.2. Средства, снижающие тонус

Глава 30 средства, влияющие на функции органов пищеварения

30.1. Средства, влияющие на аппетит

30.2. Рвотные и противорвотные средства

30.3. Антацидные средства и средства, понижающие секрецию пищеварительных желез (антисекреторные средства)

30.4. Гастроцитопротекторы

30.5. Средства, используемые при нарушении экскреторной функции желудка, печени и поджелудочной железы

30.6. Ингибиторы протеолиза

30.7. Желчегонные средства

30.8. Гепатопротекторные средства

30.9. Холелитолитические средства

30.10. Стимуляторы моторики желудочнокишечного тракта и прокинетические средства

30.11. Слабительные средства

30.12. Антидиарейные средства

30.13. Средства, восстанавливающие нормальную микрофлору кишечника

31.1. Гормональные препараты белково-пептидной

31.1.1. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза

31.1.2. Препараты гормонов эпифиза

31.1.3. Препараты гормонов, регулирующих обмен кальция

31.1.4. Тиреоидные гормоны и антитиреоидные средства

31.1.5. Препараты гормонов поджелудочной железы

31.1.6. Синтетические противодиабетические средства для приема внутрь

31.2. Гормональные средства стероидной структуры

31.2.1. Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетические заменители и антагонисты

31.2.2. Препараты половых гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

31.2.2.1. Препараты женских половых гормонов

31.2.2.2. Препараты мужских половых гормонов (андрогенные препараты)

17-Алкиландрогены

31.2.2.3. Анаболические стероиды

31.2.2.4. Антиандрогенные препараты

Глава 32 витамины

32.1. Препараты жирорастворимых витаминов

32.2. Препараты водорастворимых витаминов

32.3. Витаминоподобные вещества

32.4. Растительные витаминные препараты

32.5. Витаминные препараты животного происхождения

32.6. Поливитаминные препараты

32.7. Цитамины

33.1. Стероидные противовоспалительные средства

33.2. Нестероидные противовоспалительные

33.3. Медленно действующие противоревматоидные средства

Глава 34 средства, применяемые при подагре (противоподагрические средства)

Глава 35 средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

35.1. Иммуностимулирующие средства (иммуностимуляторы)

35.2. Противоаллергические средства

Глава 36 антисептические и дезинфицирующие средства

Глава 37 антибактериальные химиотерапевтические средства

37.1. Антибиотики

37.2. Синтетические антибактериальные средства

37.3. Противосифилитические средства

37.4. Противотуберкулезные средства

10 Мг). Глава 38 противогрибковые средства

Глава 39 противовирусные средства

Глава 40 средства для лечения протозойных инфекций

40.1. Противомалярийные средства

40.2. Препараты для лечения трихомониаза, лейшманиоза, амебиаза и других протозойных инфекций

Глава 41 противоглистные (антигельминтные) средства

41.1. Противонематодозные препараты

41.2. Противоцестодозные препараты

41.3. Препараты, применяемые при внекишечных гельминтозах

42.1. Цитотоксические средства

42.2. Гормональные и антигормональные средства

42.3. Цитокины

42.4. Ферментные препараты

Глава 43 общие принципы лечения отравлений

Глава 44 плазмозамещающие и дезинтоксикационные средства

Глава 45 различные средства аптечного ассортимента

45.1. Гомеопатические средства

45.2. Биологически активные добавки к пище

45.3. Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

IV. Комбинированные препараты

II. Стимуляторы синтеза гликозаминогликанов матрикса хрящевой ткани:

Глава 46 основные лекарственные формы

27.1. Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

Тромбоциты - небольшие по размеру форменные элементы крови дисковидной формы образуются как фрагменты мегакариоцитов кос- тного мозга. Тромбоциты циркулируют в крови в течение 6-12 дней, а затем захватываются тканевыми макрофагами.

Эндотелий сосудов оказывает влияние на функциональную активность тромбоцитов. Эндотелиальные клетки выделяют в кровоток простациклин (простагландин I 2) и эндотелиальный релаксирующий фактор, который идентифицируют с оксидом азота - NO. Эти вещес- тва препятствуют агрегации тромбоцитов. Кроме того, эндотелиальные клетки секретируют вещества, уменьшающие свертывание крови и способствующие лизису тромба. Все это обеспечивает антитромбогенные свойства неповрежденного эндотелия сосудов.

При повреждении эндотелия сосудов, которое может быть вызвано различными факторами (механическая травма, инфекции, атеро- склеротические изменения сосудистой стенки, повышение АД и др.), антитромбогенные свойства эндотелия снижаются, что создает условия для формирования тромба. Нарушается синтез простациклина и эндотелиального релаксирующего фактора и это облегчает контакт

тромбоцитов с поврежденной поверхностью эндотелия. Тромбоциты скапливаются в месте повреждения и взаимодействуют с субэндотелием сосудов: непосредственно или через фактор Виллебранда (его секретируют активированные тромбоциты и эндотелиальные клетки) они связываются с коллагеном и другими белками субэндотелия при участии специфических гликопротеинов, локализованных в мембране тромбоцитов. Фактор Виллебранда связывается с гликопротеином Ib, а коллаген - с гликопротеином Ia тромбоцитарной мембраны (см. рис. 27-1). Воздействие коллагена (а также тромбина, который в небольших количествах образуется локально уже на начальном этапе тромбообразования) на тромбоциты вызывает изменение их состояния - активацию. Тромбоциты меняют свою форму (из дисковидных они становятся распластанными с множеством отростков - псевдоподий) и покрывают поврежденную поверхность сосуда.

При активации тромбоциты высвобождают различные биологически активные вещества, которые в неактивированных тромбоцитах находятся в гранулах (α-гранулы, плотные гранулы). Плотные гранулы являются хранилищем веществ, стимулирующих агрегацию тромбоцитов: АДФ и серотонина. Высвобождение этих веществ из тромбоцитарных гранул происходит в результате повышения внутриклеточной концентрации Са 2+ при действии на тромбоциты коллагена, тромбина и других индукторов агрегации, в том числе и самого АДФ. Высвобождаемый в кровоток АДФ стимулирует специфические (пуринергические) рецепторы, локализованные в мембране тромбоцитов. Через рецепторы, связанные с G-белками (Р2Y 12 -пуринергические рецепторы), АДФ вызывает угнетение аденилатциклазы и снижение уровня цАМФ, что приводит к повышению уровня Са 2 в цитоплазме тромбоцитов (рис. 27-2).

Кроме того, при активации тромбоцитов повышается активность фосфолипазы А 2 тромбоцитарных мембран - фермента, участвующего в образовании арахидоновой кислоты из мембранных фос- фолипидов. В тромбоцитах из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы сначала синтезируются циклические эндопероксиды (простагландины G 2 /H 2), а из них при участии тромбоксансин-

тетазы образуется тромбоксан А 2 - активный стимулятор агрегации тромбоцитов и вазоконстриктор. После высвобождения в кровоток тромбоксан А 2 стимулирует тромбоксановые рецепторы тромбоцитарных мембран. В результате через связанные с этими рецепторами Сq-белки активируется фосфолипаза C и увеличивается образование

Рис. 27-1. Адгезия и агрегация тромбоцитов при поверждении сосудистой стенки: ЭК - эндотелиальная клетка; ФВ - фактор фон Виллебранда; ТхА 2 - тромбоксан А 2 ; ПГI 2 - простациклин; NO - эндотелиальный релаксирующий фактор; GP - гликопротеины; GP llb/llla - гликопротеины llb/llla (Из: Katzung B.G. Bazic and Clinical Pharmacology - NY, 2001, с изм.)

инозитол-1,4,5-трифосфата, способствующего высвобождению Са 2+ из внутриклеточного депо тромбоцитов (роль кальциевого депо в тромбоцитах выполняет система плотных трубочек). Это приводит к увеличению цитоплазматической концентрации Са 2+ (рис. 27-2). Тромбоксан А 2 вызывает повышение концентрации Са 2+ и в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к вазоконстрикции.

Рис. 27-2. Мехинизмы действия антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты, тиклопидина и эпопростенола): ЭК - эндотелиальная клетка; ФЛ - фосфолипиды клеточных мемебран; АК - архидоновая кислота; ФЛА 2 - фосфолипаза А 2 ; ЦОГ - циклооксигеназа; ТС - тромбоксансинтетаза; ПС - простациклинсинтетаза; ПГG 2 /H 2 - циклические эндопероксиды; ТхА 2 - тромбоксан А 2 ; ПГI 2 - простациклин; АЦ - аденилатциклаза; ФЛС - фосфолипаза С; IP 3 - инозитол-1, 4, 5-трифосфат

Таким образом, АДФ и тромбоксан А 2 повышают уровень Са 2+ в цитоплазме тромбоцитов. Цитоплазматический Са 2+ вызывает изменение конформации гликопротеинов IIb/IIIa в мембране тромбоцитов, в результате чего они приобретают способность связывать фибриноген. Одна молекула фибриногена имеет два участка связывания для гликопротеинов IIb/IIIa и таким образом может объединить между собой два тромбоцита (рис. 27-3). Объединение многих тромбоцитов фибриногеновыми мостиками приводит к образованию тромбоцитарных агрегатов.

Противоположным образом на агрегацию тромбоцитов влияет простациклин (простагландин I 2). Как и тромбоксан, простациклин

образуется из циклических эндопероксидов, но под действием другого фермента - простациклинсинтетазы. Простациклин синтезируется эндотелиальными клетками и высвобождается в кровоток, где сти- мулирует простациклиновые рецепторы в мембране тромбоцитов и связанную с ними через G s -белок аденилатциклазу. В результате в тромбоцитах повышается уровень цАМФ и снижается концентрация цитоплазматического Са 2+ (см. рис. 27-2). Это препятствует изменению конформации гликопротеинов IIb/IIIa и они утрачивают способность связывать фибриноген. Таким образом простациклин предупреждает агрегацию тромбоцитов. Под действием простациклина снижается концентрация Са 2+ в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к расширению сосудов.

Можно выделить следующую последовательность основных событий, приводящих к агрегации тромбоцитов (см. схему 27-1).

Основная направленность действия антиагрегантов, которые в настоящее время применяются в клинической практике, связана с устранением действия тромбоксана А 2 и АДФ, а также с блокадой гликопротеинов IIb/IIIa мембран тромбоцитов. Используют также вещества иного механизма действия, которые повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах и, следовательно, снижают в них концентрацию Са 2+ .

Выделяют следующие группы средств, уменьшающих агрегацию тромбоцитов.

2 . - Ингибиторы циклооксигеназы:

ацетилсалициловая кислота.

Схема 27.1. Механизм агрегации тробоцитов

Ингибиторы циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы:индобуфен.

Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы:

эпопростенол**.

Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты:

тиклопидин; клопидогрел.

Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов:

дипиридамол

Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов.

Моноклональные антитела: абциксимаб.

Синтетические блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa:эптифибатид; тирофибан.

Средства, ингибирующие синтез тромбоксана A 2

Ацетилсалициловая кислота (аспирин*) - известное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее средство. В настоящее время широко применяется в качестве антиагреганта. Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты связывают с ее ингибирующим влиянием на синтез тромбоксана A 2 в тромбоцитах.

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу (вызывает необратимое ацетилирование фермента) и таким образом нарушает образование из арахидоновой кислоты циклических эндопероксидов, предшественников тромбоксана A 2 и простагландинов. Поэтому под действием ацетилсалициловой кислоты уменьшается не только синтез тромбоксана A 2 в тромбоцитах, но и синтез простациклина в эндотелиальных клетках сосудов (см. рис. 27-2). Однако путем подбора соответствующих доз и режима применения можно добиться преимущественного действия ацетилсалициловой кислоты на синтез тромбоксана A 2 . Это связано с существенными различиями между тромбоцитами и эндотелиальными клетками.

Тромбоциты - безъядерные клетки - не имеют системы ресинтеза белка и, следовательно, не способны синтезировать циклооксигеназу. Поэтому при необратимом ингибировании этого фермента наруше- ние синтеза тромбоксана A 2 сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита, т.е. в течение 7-10 дней. Вследствие образования новых тромбоцитов антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты продолжается меньший период времени, и поэтому для достижения стабильного эффекта препарата (т.е. стабильного снижения уровня тромбоксана) его рекомендуют назначать 1 раз в сутки.

В клетках эндотелия сосудов происходит ресинтез циклоксигеназы, и активность этого фермента восстанавливается уже через несколько часов после приема ацетилсалициловой кислоты. Поэтому при назначении препарата 1 раз в сутки существенного снижения синтеза простациклина не происходит.

Кроме того, ацетилсалициловая кислота приблизительно на 30% подвергается пресистемному метаболизму в печени, поэтому ее концентрация в системном кровотоке ниже, чем в портальной крови. В результате на тромбоциты, циркулирующие в портальном кровотоке, ацетилсалициловая кислота действует в более высоких концентрациях, чем на эндотелиальные клетки системных сосудов. Поэтому для подавления синтеза тромбоксана A 2 в тромбоцитах необходимы меньшие дозы ацетилсалициловой кислоты, чем для подавления синтеза простациклина в клетках эндотелия.

По этим причинам при увеличении дозы и кратности назначения ацетилсалициловой кислоты ее угнетающее действие на синтез простациклина становится более выраженным, что может привести к уменьшению антиагрегантного эффекта. В связи с указанными особенностями ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагреганта рекомендуют назначать в небольших дозах (в среднем 100 мг) 1 раз в сутки.

Как антиагрегант ацетилсалициловую кислоту используют при нестабильной стенокардии, для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта и тромбозов периферических сосудов, для предупреждения образования тромбов при аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластике. Ацетилсалициловую кислоту назначают внутрь в дозах 75-160 мг (по отдельным показаниям - в интервале доз от 50 до 325 мг) 1 раз в сутки на протяжении длительного времени. В настоящее время в распоряжении врачей есть препараты ацетилсалициловой кислоты, предназначенные для профилактики тромбо- зов, которые содержат 50-325 мг действующего вещества, в том числе таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой - Ацекардол * , Аспикор * , Кардиопирин * , Аспирин кардио * , Новандол * , Тромбо АСС * и др. Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты наступает быстро (в течение 20-30 мин). Лекарственные формы с кишечно- растворимой оболочкой начинают действовать медленнее, однако при длительном применении их эффективность практически не отличается от эффективности обычных таблеток. Для достижения более быстрого эффекта таблетки ацетилсалициловой кислоты следует разжевать.

Основные побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты связаны с угнетением циклооксигеназы. При этом нарушается образование простагландинов Е 2 и I 2 , которые оказывают антисекреторное и гастропротекторное действие (снижают секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка, повышают секрецию слизи и бикарбонатов). В результате даже при непродолжительном применении ацетилсалициловая кислота может вызвать повреждение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект). Воздействие на слизистую желудка менее выражено при использовании лекарственных форм с кишечнорастворимой оболочкой. При применении ацетилсалициловой кислоты возможны желудочно-кишечные кровотечения и другие геморрагические осложнения. Риск таких осложнений ниже при назначении ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/сут и менее. Избирательное ингибирование ЦОГ приводит к активации липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты и образованию лейкотриенов, обладающих бронхоконстрикторными свойствами. У больных бронхиальной астмой ацетилсалициловая кислота может провоцировать начало приступа («аспириновая астма»). Возможны аллергические реакции.

Для уменьшения ульцерогенного действия ацетилсалициловой кислоты предложен комбинированный препарат Кардиомагнил * , содержащий гидроксид магния. Гидроксид магния нейтрализует хлористоводородную кислоту желудка (антацидное действие), снижая ее повреждающее воздействие на слизистую оболочку. Препарат применяют по тем же показаниям, что и ацетилсалициловую кислоту, в том числе для вторичной профилактики ишемического инсульта.

Индобуфен (ибустрин *) уменьшает синтез тромбоксана A 2 , одновременно ингибируя циклооксигеназу и тромбоксансинтетазу. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, индобуфен вызывает обратимое ингибирование циклооксигеназы. При приеме этого препарата происходит относительное увеличение количества простациклина (увеличивается соотношение простациклин/тромбоксан A 2). Индобуфен подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как у ацетилсалициловой кислоты.

Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы

Еще один путь уменьшения агрегации тромбоцитов - стимуляция простациклиновых рецепторов. С этой целью используют

препарат простациклина э п о п р о с т е н о л * . Действие простациклина противоположно действию тромбоксана A 2 не только на тромбоциты, но и на тонус сосудов. Он вызывает вазодилатацию и снижение АД. Этот эффект простациклина используют при легочной гипертензии. Так как простациклин быстро разрушается в крови (t 1/2 около 2 мин) и поэтому действует непродолжительно, вводят препарат инфузионно. Из-за короткого действия эпопростенол * не нашел широкого применения в качестве антиагреганта. Возможная область использования антиагрегантного действия эпопростенола - профилактика агрегации тромбоцитов при экстракорпоральном кровообращении.

Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты

Тиклопидин (тиклид*) - производное тиенопиридина, ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ. Тиклопидин является пролекарством, его антиагрегантный эффект связан с образованием активного метаболита при участии микросомальных ферментов печени. Метаболит тиклопидина содержит тиоловые группы, посредством которых он необратимо связывается с Р2Y 12 -пуринергическими рецепторами в мембране тромбоцитов. Это приводит к устранению стимулирующего действия АДФ на тромбоциты и снижению в них концентрации цитоплазматического Са 2+ . В результате уменьшается экспрессия гликопротеинов IIb/IIIa в мембране тромбоцитов и их связывание с фибриногеном (см. рис. 27-2). Из-за необратимого характера действия тиклопидин оказывает продолжительный антиагрегантный эффект.

Максимальный эффект при постоянном приеме тиклопидина достигается через 7-11 дней (время, необходимое для образования и развития действия активного метаболита) и после отмены препарата сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов (7-10 дней).

Тиклопидин назначают для вторичной профилактики ишемического инсульта, для предупреждения тромбоза при облитерирующих заболеваниях нижних конечностей, при аортокоронарном шунтировании и стентировании коронарных артерий. Препарат эффективен при приеме внутрь, назначают 2 раза в сутки во время еды.

Применение тиклопидина ограничено в связи с его побочными эффектами. Возможны снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (20%), боли в животе, кожные высыпания (11-14%). Отмечено

повышение в плазме крови уровня атерогенных липопротеинов. Кровоточивость - общее осложнение при использовании антиаг- регантов. Опасным осложнением является нейтропения, которая встречается в течение первых трех месяцев лечения у 1-2,4% больных. Возможны тромбоцитопения, агранулоцитоз, очень редко - апластическая анемия. В связи с этим в течение первых месяцев лечения необходим систематический контроль картины крови.

Клопидогрел (плавикс*, зилт*) сходен с тиклопидином по химической структуре, основным эффектам и механизму действия. Как и тиклопидин, является пролекарством и подвергается превращению в печени с образованием активного метаболита. Значимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечено со второго дня лечения, максимальный эффект достигается через 4-7 дней. После отмены препарата действие его сохраняется в течение 7-10 дней. Клопидогрел превосходит тиклопидин по активности - в суточной дозе 75 мг он вызывает такое же снижение агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения, как и тиклопидин в суточной дозе 500 мг.

Применяют клопидогрел по тем же показаниям, что и ацетилсалициловую кислоту, при ее непереносимости. Принимают внутрь 1 раз в день независимо от приема пищи. Клопидогрел можно сочетать с ацетилсалициловой кислотой, так как препараты ингибируют разные механизмы агрегации тромбоцитов и поэтому усиливают действие друг друга (однако при таком сочетании выше опасность геморрагических осложнений).

По сравнению с тиклопидином побочные эффекты клопидогрела менее выражены (диарея - 4,5%, сыпь - 6%). Применение клопидогрела сопряжено с меньшим риском возникновения такого серьезного осложнения, как нейтропения (0,1%), реже возникает тромбоцитопения. В качестве редкого осложнения, как и при приеме тиклопидина, возможно развитие тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов

Дипиридамол (курантил*, персантин*) вначале был предложен как коронарорасширяющее средство. Позже была выявлена его способность угнетать агрегацию тромбоцитов. В настоящее время дипиридамол применяют в основном в качестве антиагреганта для профилактики тромбозов. Антиагрегантное действие дипиридамола связывают с повышением уровня цАМФ в тромбоцитах, в результате чего в них снижается концентрация цитоплазматического Ca 2+ . Происходит это по нескольким причинам. Во-первых, дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу, которая инактивирует цАМФ. Кроме того, дипири- дамол угнетает захват аденозина эндотелиальными клетками и эритроцитами и его метаболизм (ингибирует аденозиндезаминазу), тем самым повышая уровень аденозина в крови (рис. 27-4). Аденозин стимулирует А 2 -рецепторы тромбоцитов и повышает активность связанной с этими рецепторами аденилатциклазы, в результате в тромбоцитах увеличивается образование цАМФ и снижается уровень цитоплазматического Ca 2+ . Дипиридамол также повышает уровень цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, вызывая вазорелаксацию.

Применяют дипиридамол для профилактики ишемического инсульта, а также при заболеваниях периферических артерий (в основном в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, так как сам дипиридамол обладает слабым антиагрегантным действием). Назначают внутрь 3-4 раза в день за 1 ч до приема пищи. В сочетании с пероральными антикоагулянтами дипиридамол назначают для предупреждения образования тромбов при митральном пороке сердца.

При применении дипиридамола возможны головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, диспептические явления,

кожные сыпи. Опасность кровотечений меньше, чем при применении ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол противопоказан при стенокардии напряжения (возможен «синдром обкрадывания»).

Рис. 27-4. Механизм антиагрегатного действия дипиридамола: ЭК - эндотелиальная клетка; А 2 -Р - аденозиновый А 2 -рецептор; ФДЭ -фосфодиэстераза цАМФ; АЦ - аденилатциклаза; GP IIb/IIIa - гликопротеины IIb/IIIa

Пентоксифиллин (агапурин*, трентал*), как и дипиридамол, ингибирует фосфодиэстеразу и повышает уровень цАМФ. В результате в тромбоцитах снижается уровень цитоплазматического Ca 2 +, что приводит к уменьшению их агрегации. Пентоксифиллин обладает и другими свойствами: повышает деформируемость эритроцитов, снижает вязкость крови, оказывает сосудорасширяющее действие, улучшая микроциркуляцию.

Пентоксифиллин применяют при нарушениях мозгового кровообращения, расстройствах периферического кровообращения раз- личного генеза, сосудистой патологии глаз (см. главу «Средства, применяемые при нарушении мозгового кровообращения»). Возможны побочные эффекты: диспептические явления, головокружение, покраснение лица, а также понижение АД, тахикардия, аллергические реакции, кровотечения. Как и дипиридамол, может провоцировать приступы при стенокардии напряжения.

Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов

Эта группа антиагрегантов, которые непосредственно взаимодействуют с гликопротеинами IIb/IIIa мембран тромбоцитов и нарушают их связывание с фибриногеном, появилась относительно недавно.

Абциксимаб (реопро*) - первый препарат из этой группы представляет собой «химерные» мышиные/человеческие моноклональные антитела (Fab-фрагмент мышиных антител к гликопротеинам IIb/IIIa, соединенный с Fc-фрагментом Ig человека). Абциксимаб неконкурентно ингибирует связывание фибриногена с гликопротеинами IIb/ IIIa на мембране тромбоцитов, нарушая их агрегацию (см. рис. 27-3). Агрегация тромбоцитов нормализуется через 48 ч после однократного введения. Препарат вводят внутривенно (в виде инфузии) для профи- лактики тромбоза при ангиопластике коронарных артерий. При применении абциксимаба возможны кровотечения, в том числе внутренние (желудочно-кишечные, внутричерепные, кровотечения из мочеполовых путей), тошнота, рвота, гипотензия, брадикардия, аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, тромбоцитопения.

Поиски менее аллергогенных препаратов с таким же механизмом действия привели к созданию синтетических блокаторов гликопро- теинов IIb/IIIa. На основе барборина (пептид, выделенный из яда карликовой гремучей змеи) был получен препарат э п т и ф и б а т и д (интегрилин *) - циклический гектапептид, имитирующий аминокислотную последовательность цепи фибриногена, которая непосредственно связывается с гликопротеинами IIb/IIIa. Эптифибатид конкурентно вытесняет фибриноген из связи с рецепторами, вызывая обратимое нарушение агрегации тромбоцитов. Препарат вводят внутривенно в виде инфузии; антиагрегантный эффект наступает в течение 5 мин и исчезает через 6-12 ч после прекращения введения. Препарат рекомендован для предупреждения тромбообразования при чрескожной коронарной ангиопластике, при нестабильной стенокардии, для профилактики инфаркта миокарда. Опасное осложнение при применении эптифибатида - кровотечение; возможна тромбоцитопения.

Тирофибан (аграстат*) - непептидный блокатор гликопротеинов IIb/IIIa, аналог тирозина. Как и эптифибатид, тирофибан блокирует гликопротеиновые IIb/IIIa рецепторы конкурентно. Вводят препарат внутривенно (инфузионно). Скорость наступления эффекта, продолжительность действия и показания к применению такие же, как у эптифибатида. Побочные эффекты - кровотечения, тромбоцитопения.

Чтобы расширить возможности применения препаратов этой группы, были созданы блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa, эффективные при введении внутрь - ксемилофибан * , сибрафибан * и др. Однако испытания этих препаратов выявили их недостаточную эффективность и побочный эффект в виде выраженной тромбоцитопении.