Citokine care comunică între celulele sistemului imunitar. Citokine și inflamație. Molecule comune de receptor

6320 0

Sistemul imunitar este reglat de mediatori solubili numiti citokine. Aceste proteine ​​cu greutate moleculară mică sunt produse de aproape toate celulele sistemului imunitar înnăscut și adaptiv și în special de celulele T CD4+, care reglează multe mecanisme efectoare. O proprietate funcțională importantă a citokinelor este reglarea dezvoltării și comportamentului celulelor efectoare ale sistemului imunitar.

Unele citokine influențează direct sinteza și funcția altor citokine. Pentru a ne imagina mai ușor cum funcționează citokinele, să le comparăm cu hormonii - mesageri chimici ai sistemului endocrin. Citokinele servesc ca mediatori chimici în sistemul imunitar, deși interacționează și cu anumite celule din alte sisteme, inclusiv sistemul nervos. Astfel, ei sunt implicați în menținerea homeostaziei.

Cu toate acestea, ele joacă un rol semnificativ în gestionarea hipersensibilității și a răspunsului inflamator și, în unele cazuri, pot contribui la dezvoltarea leziunilor acute sau cronice ale țesuturilor și organelor.

Reglați de o citokină specifică, ele trebuie să exprime un receptor pentru acest factor. Reglarea pozitivă și/sau negativă a activității celulare depinde de cantitatea și tipul de citokine la care celula este sensibilă, precum și de creșterea sau scăderea expresiei receptorilor de citokine. În mod normal, un complex dintre aceste metode este implicat în reglarea răspunsurilor imune înnăscute și dobândite.

Istoricul citokinelor

Activitatea citokinelor a fost descoperită la sfârșitul anului 1960. Inițial, s-a presupus că acestea servesc ca factori de amplificare care acționează într-o manieră dependentă de antigen, crescând răspunsurile proliferative ale celulelor T I. Gery și coautorii au arătat că macrofagele au eliberat un factor mitogen al timocitelor, pe care l-au numit factor de activare a limfocitelor (LAF). Acest punct de vedere s-a schimbat radical când s-a descoperit că supernatantul celulelor mononucleare din sângele periferic stimulate de mitogeni induce proliferarea prelungită a celulelor T în absența antigenelor și mitogenilor.

La scurt timp după aceea, s-a descoperit că un factor produs de celulele T în sine ar putea fi utilizat pentru a izola și a extinde clonal liniile de celule T funcționale. Acest factor derivat din celulele T a primit nume diferite de către diferiți cercetători; cel mai faimos dintre ei este factorul de creștere a celulelor T (TCGF). Citokinele produse de limfocite au fost numite limfokine, iar cele produse de monocite și macrofage au fost numite monokine.

Rezultatele studiului sursei celulare de limfokine și monokine au arătat în cele din urmă că acești factori nu au fost exclusiv produse de limfocite sau monocite/macrofage, ceea ce complică înțelegerea problemei. Astfel, termenul „citokină” a fost adoptat ca denumire comună pentru acești mediatori glicoproteici.

Datorită necesității de a dezvolta un acord care să guverneze definirea factorilor derivați din macrofage și celulele T, în 1979 a fost creat un grup de lucru internațional pentru a le dezvolta nomenclatura. Deoarece citokinele transmit semnale de la leucocit la leucocit, a fost propus termenul de interleukină (IL). Factorul macrofag LAF și factorul de creștere a celulelor T au fost denumite interleukină-1 (IL-1) și, respectiv, interleukină-2 (IL-2). Până în prezent, au fost studiate 29 de interleukine, iar numărul va crește, fără îndoială, pe măsură ce continuă eforturile de a identifica noi membri ai acestei familii de citokine.

Odată cu dobândirea de noi cunoștințe despre proprietățile funcționale ale citokinelor, termenilor inițial destinati să-și definească funcțiile au început să primească un sens mai larg. Acest lucru este dovedit și de faptul că terminologia adoptată în 1979 devine depășită. Este bine cunoscut faptul că multe interleukine au efecte biologice importante asupra celulelor din afara sistemului imunitar. De exemplu, IL-2 nu numai că activează proliferarea celulelor T, dar stimulează și osteoblastele, celulele care formează osul.

Factorul de creștere transformator β (TGFβ) acționează, de asemenea, asupra diferitelor tipuri de celule, inclusiv asupra fibroblastelor de țesut conjunctiv, limfocitelor T și B. Astfel, citokinele au în general proprietăți pleiotrope prin aceea că pot influența activitatea multor tipuri de celule diferite. În plus, există o redundanță marcată a funcției între citokine, așa cum este evidențiată, de exemplu, de capacitatea de a activa creșterea, supraviețuirea și diferențierea celulelor B și T cu mai mult de o citokină (de exemplu, atât IL-2 cât și IL-2). -4 poate funcționa ca creșterea factorilor de celule T). Acest exces este parțial explicat prin utilizarea subunităților comune de semnalizare a receptorilor de citokine de către anumite grupuri de citokine.

În cele din urmă, citokinele rareori, dacă vreodată, acționează singure în organism. Astfel, celulele țintă sunt susceptibile la un mediu care conține citokine care prezintă adesea proprietăți aditive, sinergice sau antagoniste. În cazul sinergiei, acțiunea combinată a două citokine determină un efect mai pronunțat decât suma efectelor citokinelor individuale. În schimb, atunci când o citokină inhibă activitatea biologică a alteia, ei vorbesc despre antagonismul lor.

Din 1970, cunoștințele despre citokine au crescut rapid prin identificarea lor, caracterizarea funcțională și clonarea moleculară. Nomenclatura convenabilă dezvoltată anterior pe baza surselor celulare sau a activității funcționale a anumitor citokine nu a fost susținută pe scară largă. Cu toate acestea, din când în când, pe măsură ce sunt identificate caracteristici funcționale comune ale mai multor glicoproteine, sunt introduși termeni suplimentari pentru a defini această familie de citokine.

În special, termenul „chemokine”, adoptat în 1992, definește o familie de citokine chemotactice strâns înrudite, care au secvențe conservate și sunt atractanți puternici pentru diferite populații de leucocite, cum ar fi limfocitele, neutrofilele și monocitele. Pentru studenții la imunologie, studierea listei de citokine care se extinde rapid cu diverse caracteristici funcționale poate prezenta provocări semnificative. Cu toate acestea, este suficient să se concentreze asupra citokinelor individuale care merită o atenție specială, ceea ce va fi o sarcină interesantă și fezabilă.

Proprietățile generale ale citokinelor

Proprietăți funcționale generale

Citokinele au unele caracteristici funcționale comune. Unele, cum ar fi interferon-γ (IFNy) și IL-2, sunt sintetizate de celule și secretate rapid. Altele, cum ar fi factorul de necroză tumorală a (TNFa) și TNFp, pot fi secretate sau exprimate ca proteine ​​asociate membranei. Majoritatea citokinelor au un timp de înjumătățire foarte scurt; prin urmare, sinteza și funcționarea citokinelor au loc de obicei impulsiv.

Orez. 11.1. Proprietățile autocrine, paracrine și endocrine ale citokinelor. De exemplu, creierul răspunde la citokine ca o influență endocrină

La fel ca hormonii polipeptidici, citokinele asigură comunicarea între celule în concentrații foarte mici (de obicei de la 10-10 la 10-15 M). Citokinele pot actiona local atat asupra celulei care le-a secretat (autocrine), cat si asupra altor celule din apropiere (paracrine); Mai mult decât atât, pot acționa sistemic, ca și hormonii (endocrini) (Fig. 11.1). La fel ca alți hormoni polipeptidici, citokinele își manifestă funcțiile prin legarea de receptori specifici de pe celulele țintă. În acest caz, celulele reglate de anumite citokine trebuie să exprime un receptor pentru acest factor.

Astfel, activitatea celulelor care răspund poate fi reglată de cantitatea și tipul de citokine la care sunt sensibile sau de expresia sus/jos a receptorilor de citokine, care ei înșiși pot fi reglați de alte citokine. Un bun exemplu al acestui ultim punct este capacitatea IL-1 de a crește expresia receptorilor pentru IL-2 pe celulele T. După cum sa menționat mai devreme, aceasta ilustrează o caracteristică comună a citokinelor, și anume capacitatea lor de a acționa împreună pentru a crea un efect sinergic care le sporește efectul asupra unei singure celule.

În acest caz, unele citokine sunt într-o relație antagonistă cu una sau mai multe citokine și astfel inhibă efectul reciproc asupra unei celule date. De exemplu, citokinele secretate de celulele T helper (T1) secretă IFNy, care activează macrofagele, inhibă celulele B și este direct toxic pentru anumite celule. Celulele Th2 secretă IL-4 și IL-5, care activează celulele B și IL-10, care la rândul său inhibă activarea macrofagelor (Fig. 11.2).


Orez. 11.2. Citokine produse de celulele Th1 și Th2

Când celulele produc citokine sau chemokine ca răspuns la diverși stimuli (adică agenți infecțioși), ele creează un gradient de concentrație care le permite să controleze sau să direcționeze migrația celulară, numită și chemotaxie (Figura 11.3). Migrarea celulară (adică chemotaxia neutrofilelor) este necesară pentru dezvoltarea răspunsurilor inflamatorii care rezultă din invazia locală a microorganismelor sau alte traume.


Orez. 11.3. Stadiile chemotaxiei neutrofilelor (legarea reversibilă, activarea ulterioară, adeziunea) și migrarea transendotelială (mișcarea între celulele endoteliale care formează peretele vaselor de sânge, extravazare)

Chemokinele joacă un rol cheie în furnizarea de semnale care cresc expresia moleculelor de adeziune exprimate pe celulele endoteliale pentru a promova chemotaxia neutrofilelor și migrarea transendotelială.

Activitatea generală a sistemului

Citokinele pot acționa direct la locul de secreție și de la distanță, până la efecte sistemice. Astfel, ele joacă un rol critic în creșterea răspunsului imun, deoarece eliberarea de citokine din doar câteva celule activate de un antigen duce la activarea multor tipuri diferite de celule care nu sunt neapărat specifice antigenului sau situate direct în regiune. . Acest lucru este evident mai ales în reacțiile HRT, în care activarea celulelor T rare specifice antigenului este însoțită de eliberarea de citokine. Ca o consecință a acțiunii citokinelor, monocitele sunt atrase de această zonă în număr mare, depășind semnificativ populația de celule T activată inițial.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că producerea de concentrații mari de citokine sub influența unor stimuli puternici poate declanșa efecte sistemice devastatoare precum sindromul de șoc toxic, discutat mai târziu în acest capitol. Utilizarea citokinelor recombinante sau a antagoniştilor de citokine capabile să afecteze diferite sisteme fiziologice oferă posibilitatea corectării terapeutice a sistemului imunitar pe baza spectrului de activitate biologică care este asociată cu o anumită citokină.

Surse celulare comune și evenimente în cascadă

O celulă dată poate produce multe citokine diferite. Mai mult, o celulă poate fi ținta multor citokine, fiecare dintre ele se leagă de propriii receptori specifici de pe suprafața celulei. Prin urmare, o citokină poate influența acțiunea alteia, ceea ce poate duce la efecte aditive, sinergice sau antagoniste asupra celulei țintă.

Interacțiunile multor citokine eliberate în timpul unui răspuns imun tipic sunt denumite în mod obișnuit cascada de citokine. Practic, această cascadă este cea care determină dacă răspunsul la un antigen va fi mediat predominant de anticorpi (și dacă da, ce clase de anticorpi vor fi sintetizați) sau mediat de celule (și dacă da, ce celule vor fi activate - având o efect citotoxic sau participarea la DTH). Mecanismele de control, mediate și de citokine, ajută la determinarea setului de citokine eliberate după activarea celulelor T CD4+.

Se pare că stimularea antigenului joacă un rol principal în inițierea răspunsului cu citokine al acestor celule. Astfel, în funcție de natura semnalului antigenic și de setul de citokine asociate cu activarea celulelor T, celulele T CD4+ efectoare naive vor dobândi un profil specific de citokine care va determina în mod unic tipul de răspuns imun generat (mediat de anticorpi sau de celule). ). Cascada de citokine asociată cu tipurile de răspuns imun determină, de asemenea, care alte sisteme sunt activate sau inhibate, precum și severitatea și durata răspunsului imun.

Molecule comune de receptor

Citokinele au de obicei funcții suprapuse, redundante: de exemplu, atât IL-1 cât și IL-6 provoacă febră și alte câteva fenomene biologice comune. În același timp, aceste citokine au și proprietăți unice. După cum va fi discutat mai jos, unele citokine folosesc receptori constând din mai multe lanțuri polipeptidice pentru a-și răspândi efectele către celulele țintă, unii dintre acești receptori având cel puțin o moleculă de receptor comună, numită lanț y comun (Figura 11.4). Lanțul Y comun este o moleculă de semnalizare intracelulară. Aceste descoperiri ajută la explicarea funcțiilor suprapuse ale diferitelor citokine.


Orez. 11.4. Caracteristicile structurale ale membrilor familiei de receptori de citokine clasa I. Același lanț Y (verde) transmite semnalul în celulă

R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamin

Citokinele sunt factori cheie umorali inflamatori necesari pentru implementarea funcțiilor protectoare ale imunității înnăscute. Trei grupuri de citokine sunt implicate în dezvoltarea inflamației: citokine inflamatorii sau proinflamatorii, chemokine, factori de stimulare a coloniilor, precum și factori legați funcțional IL-12 și IFNy. Citokinele joacă, de asemenea, un rol important în suprimarea și controlul răspunsului inflamator. Citokinele antiinflamatorii includ factorul de creștere transformant B (TGFp), IL-10; IL-4 joacă adesea rolul unui factor antiinflamator.
Există 3 reprezentanți principali ai grupului de citokine proinflamatorii - TNFa, IL-1 și IL-6; relativ recent li s-au adăugat IL-17 și IL-18. Aceste citokine sunt produse în principal de monocite și macrofage activate, în principal la locul inflamației. Citokinele proinflamatorii pot fi produse și de neutrofile, celule dendritice și limfocitele B, NK și T activate. La locul de penetrare a agentului patogen, citokinele sunt primele sintetizate de câteva macrofage inflamatorii locale. Apoi, în procesul de emigrare a leucocitelor din fluxul sanguin, numărul de celule producătoare crește și spectrul acestora se extinde. În special, celulele epiteliale, endoteliale, sinoviale, gliale și fibroblastele stimulate de produse microbiene și factori inflamatori sunt implicate în sinteza citokinelor proinflamatorii. Genele citokinelor sunt clasificate ca inductibile. Inductorii naturali ai expresiei lor sunt agenții patogeni și produsele lor care acționează prin TLR și alți receptori de recunoaștere a patogenilor. Inductorul clasic este LPS bacterian. În același timp, unele citokine proinflamatorii (IL-1, TNFa) în sine sunt capabile să inducă sinteza citokinelor proinflamatorii.
Citokinele proinflamatorii sunt sintetizate și secretate destul de repede, deși cinetica de sinteză a diferitelor citokine din acest grup nu este aceeași. În cazuri tipice (versiune rapidă), expresia ARNm-ului lor se notează la 15-30 de minute după inducție, apariția produsului proteic în citoplasmă este după 30-60 de minute, conținutul său în mediul extracelular atinge maxim după 3- 4 ore Sinteza citokinelor de către o anumită celulă continuă pentru o perioadă scurtă de timp - de obicei puțin mai mult de o zi. Nu tot materialul sintetizat este secretat. Unele citokine sunt exprimate pe suprafața celulei sau conținute în granule citoplasmatice. Eliberarea granulelor poate fi cauzată de aceleași semnale de activare ca și producția de citokine. Acest lucru asigură un aport rapid (în 20 de minute) de citokine către leziune.
Citokinele proinflamatorii au multe funcții. Rolul lor principal este „organizarea” reacției inflamatorii (Fig. 2.55). Unul dintre cele mai importante și timpurii efecte ale citokinelor proinflamatorii este exprimarea crescută a moleculelor de adeziune asupra celulelor endoteliale, precum și asupra leucocitelor înseși, ceea ce duce la migrarea leucocitelor din fluxul sanguin la locul inflamației (vezi secțiunea 2.3.3). ). În plus, citokinele induc un metabolism crescut al oxigenului în celule, expresia lor de receptori pentru citokine și alți factori inflamatori, stimularea producției de citokine, peptide bactericide etc. Citokinele proinflamatorii au un efect predominant local. Intrarea în circulație a citokinelor proinflamatorii secretate excesiv contribuie la manifestarea efectelor sistemice ale inflamației și, de asemenea, stimulează producția de citokine de către celulele aflate la distanță de locul inflamației. La nivel sistemic, citokinele proinflamatorii stimulează producerea de proteine ​​de fază acută, provoacă o creștere a temperaturii corpului și acționează asupra

Orez. 2,55. Transducția semnalului intracelular declanșată de citokinele proinflamatorii și mecanismele de activare a genelor proinflamatorii

sistemul endocrin și nervos, iar în doze mari duc la dezvoltarea de efecte patologice (chiar șoc, asemănător cu septice).
IL-1 este o denumire colectivă pentru o familie de proteine ​​care include mai mult de 11 molecule. Funcția celor mai multe dintre ele este necunoscută, dar 5 molecule - IL-1a (conform clasificării moderne - IL-1F1), IL-1p (IL-1F2), IL-1RA (IL-1F3), IL-18 ( IL-1F4) și IL-33 (IL-1F11) este o citokină activă.
IL-1a și IL-1P sunt denumite în mod tradițional IL-1 deoarece interacționează cu același receptor și efectele lor nu se pot distinge. Genele pentru aceste citokine sunt localizate pe brațul lung al cromozomului 2 uman. Omologia dintre ele la nivel de nucleotide este de 45%, la nivel de aminoacizi - 26%. Ambele molecule au o structură p-sheet: conțin 6 perechi de p-sheets antiparalele și au o formă de trefoil. Celulele sintetizează o moleculă precursoare cu o greutate moleculară de aproximativ 30 kDa, lipsită de peptide semnal, ceea ce indică o modalitate neobișnuită de procesare a moleculei IL-1. Greutatea moleculară a proteinelor mature este de aproximativ 18 kDa.
IL-1a există în trei forme - intracelular (o moleculă solubilă este prezentă în citosol și îndeplinește funcții de reglare), membrană (molecula este livrată la suprafața celulei printr-un mecanism similar cu reciclarea receptorului și este ancorată în membrană) și secreturemă. (molecula este secretată în forma sa originală, dar este supusă procesării - scindare de către proteaze extracelulare cu formarea unei citokine active de 18 kDa). Principala variantă a moleculei IL-1a la om este membrana. În această formă, efectul citokinei este mai pronunțat, dar se manifestă doar local.
Procesarea IL-1P are loc în interiorul celulei cu participarea unei enzime specializate, IL-1 convertaza (caspaza 1), situată în lizozomi.
Activarea acestei enzime are loc ca parte a unui inflamamozom - o structură supramoleculară temporară care include, pe lângă caspaza inactivă 1, receptori intracelulari din familia NLR (vezi secțiunea 2.2.3) - NOD1, NOD2, IPAF etc. Activarea caspazei 1 necesită recunoașterea acestor receptori de către PAMP, ceea ce determină dezvoltarea unui semnal de activare. Ca urmare, se formează factorul de transcripție NF-kB și sunt induse gene proinflamatorii, precum și activarea inflamamozomului și a caspazei 1 conținute în acesta citokina cu o greutate moleculară de 18 kDa este secretată de celulă.
ANtagonistul receptorilor IL-1a, IL-1P și IL-1 împărtășesc receptori care sunt exprimați spontan pe multe tipuri de celule. Când celulele sunt activate, numărul de receptori membranari pentru IL-1 crește pe ele. Principalul, IL-1RI, conține 3 domenii asemănătoare imunoglobulinei în partea extracelulară. Partea sa intracelulară este un domeniu TIR, care este similar din punct de vedere structural cu domeniile TLR similare și declanșează aceleași căi de semnalizare (a se vedea secțiunea 2.2.1). Numărul acestor receptori este mic (200-300 pe celulă), dar au o afinitate mare pentru IL-1 (Kd este 10-11 M). Un alt receptor, IL-1RII, nu are o componentă de semnal în partea citoplasmatică, nu transmite un semnal și servește ca receptor momeală. Aceiași factori iau parte la transducția semnalului de la IL-1RI ca și pentru TLR (de exemplu, MyD88, IRAK și TRAF6), ceea ce duce la rezultate similare - formarea factorilor de transcripție NF-kB și AP-1, determinând expresia același set de gene (vezi Fig. 2.12). Aceste gene sunt responsabile pentru sinteza de citokine proinflamatorii, chemokine, molecule de adeziune, enzime care furnizează fagocite bactericide și alte gene ale căror produse sunt implicate în dezvoltarea răspunsului inflamator. Produsele a căror secreție este indusă de IL-1 includ IL-1 însăși, adică. în acest caz, se declanșează o buclă de feedback pozitiv.
Țintele IL-1 pot fi potențial orice celulă din organism. În cea mai mare măsură, efectul său afectează celulele endoteliale, toate tipurile de leucocite, celulele cartilajului și țesutului osos, celulele sinoviale și epiteliale și multe tipuri de celule nervoase. Sub influența IL-1, este indusă expresia a peste 100 de gene; cu participarea sa se realizează peste 50 de reacții biologice diferite. Principalele efecte ale IL-1 determină emigrarea leucocitelor și activarea activității lor fagocitare și bactericide. Ele afectează, de asemenea, sistemul de coagulare și tonusul vascular, determinând caracteristicile hemodinamicii la locul inflamației. IL-1 are un efect cu mai multe fațete asupra celulelor nu numai ale imunității înnăscute, ci și adaptive, stimulând de obicei manifestările ambelor.
IL-1 are multe efecte sistemice. Stimulează producția de proteine ​​de fază acută de către hepatocite, atunci când acționează asupra centrului de termoreglare al hipotalamusului, provoacă dezvoltarea febrei și este implicat în dezvoltarea manifestărilor sistemice ale procesului inflamator (de exemplu, stare de rău, scăderea apetitului, somnolență, adinamie), care este asociată cu efectul IL-1 asupra sistemului nervos central. Prin îmbunătățirea expresiei receptorilor pentru factorii de stimulare a coloniilor, IL-1 promovează creșterea hematopoiezei, care este asociată cu efectul său radioprotector. IL-1 stimulează eliberarea de leucocite, în primul rând neutrofile, inclusiv imature, din măduva osoasă, ceea ce duce la apariția leucocitozei în timpul inflamației și la o deplasare a formulei leucocitelor spre stânga (acumularea de forme imature de celule). Efectele IL-1 afectează funcțiile autonome și chiar mai mari activitate nervoasa(modificări ale reacțiilor comportamentale etc.). Țintele IL-1 pot fi, de asemenea, condrocitele și osteocitele, care este asociată cu capacitatea IL-1 de a provoca distrugerea cartilajului și osului atunci când acestea sunt implicate în procesul inflamator și, dimpotrivă, hiperplazia țesuturilor patologice (pannus în reumatoid). artrită). Efectul dăunător al IL-1 se manifestă și în șoc septic, leziuni articulare în artrita reumatoidă și o serie de alte procese patologice.
Efectele IL-1 duplicate ale produselor bacteriene sunt asociate cu necesitatea de a reproduce în mod repetat efectul de activare al agenților patogeni fără diseminarea acestora. Microorganismele stimulează numai celulele situate în imediata apropiere a locului de penetrare, în primul rând macrofagele locale. Același efect este apoi replicat de multe ori de către moleculele IL-1p. Performanța acestei funcții de către IL-1 este facilitată de exprimarea receptorilor lor de către aproape toate celulele corpului la activare (apare în principal la locul inflamației).
Antagonistul receptorului IL-1 (IL-1RA) este omolog cu IL-1a și IL-1P (omologia este de 26%, respectiv 19%). Interacționează cu receptorii IL-1, dar nu este capabil să transmită un semnal în celulă. Ca rezultat, IL-1RA acționează ca un antagonist specific al IL-1. IL-1RA este secretată de aceleași celule ca și IL-1, acest proces nu necesită participarea caspazei 1. Producția de IL-1RA este indusă de aceiași factori ca și sinteza IL-1, dar o parte este; produs spontan de macrofage și hepatocite. Ca urmare, acest factor este prezent în mod constant în serul de sânge. Acest lucru este probabil necesar pentru a preveni consecințele negative ale acțiunii sistemice a IL-1, care este produsă în cantități semnificative în timpul inflamației acute. IL-1RA recombinant este în prezent testat ca a medicamentîn tratamentul bolilor inflamatorii cronice ( artrita reumatoida etc.)
IL-18 este o citokină proinflamatoare înrudită cu IL-φ: este, de asemenea, sintetizată ca un precursor convertit cu participarea caspazei 1; interacționează cu un receptor, a cărui parte citoplasmatică conține un domeniu TIR și transmite un semnal care duce la activarea NF-kB. Ca urmare, toate genele proinflamatorii sunt activate, dar este mai puțin pronunțată decât sub acțiunea IL-1. O proprietate separată a IL-18 este inducerea (în special în combinație cu IL-12) a sintezei IFNy de către celule. În absența IL-12, IL-18 induce sinteza antagonistului IFNγ IL-4 și promovează dezvoltarea reacțiilor alergice. Acțiunea IL-18 este limitată de un antagonist solubil care o leagă în faza lichidă.
IL-33 este structural foarte asemănător cu IL-18. Procesarea IL-33 are loc și cu participarea caspazei 1. Cu toate acestea, această citokină diferă de alți membri ai familiei IL-1 în funcțiile pe care le îndeplinește. Particularitatea acțiunii IL-33 se datorează în mare măsură faptului că receptorul său este exprimat selectiv pe celulele Ig2. În acest sens, IL-33 promovează secreția de β2-citokine IL-4, IL-5, IL-13 și dezvoltarea proceselor alergice. Nu are un efect proinflamator semnificativ.
Factorul de necroză tumorală a (TNFa sau TNFa) este un membru al unei alte familii de proteine ​​semnificative din punct de vedere imunologic. Este o citokină proinflamatoare cu un spectru larg de activitate. TNFa are o structură β-pliată. Este sintetizat ca o moleculă membranară activă funcțional pro-TNFa cu o greutate moleculară de 27 kDa, care este o proteină transmembranară de tip II (adică, partea sa N-terminală este direcționată în celulă). Ca rezultat al proteolizei, în domeniul extracelular se formează un monomer solubil cu o greutate moleculară de 17 kDa. Monomerii TNFa formează spontan un trimer cu o masă moleculară de 52 kDa, reprezentând forma principală a acestei citokine. Trimerul are o formă în formă de clopot, iar subunitățile sunt conectate prin C-terminalii lor, care conțin 3 situsuri de legare la receptor, în timp ce N-terminali nu sunt conectați unul cu celălalt și nu participă la interacțiunea cu receptorii (și, în consecință, , în îndeplinirea funcţiilor citokinei). La valorile pH acide, TNFa capătă o structură a-helidiană, ceea ce determină o modificare a unora dintre funcțiile sale, în special, creșterea citotoxicității. TNF este membrul prototip al familiei mari de molecule din superfamilie TNF (Tabelul 2.31). Include limfotoxinele a și b (doar prima există sub formă solubilă), precum și multe molecule membranare implicate în interacțiuni intercelulare (CD154, FasL, BAFF, OX40-L, TRAIL, APRIL, LIGHT), care vor fi menționate mai jos în diverse contexte. Conform nomenclaturii moderne, numele membrilor superfamiliei este format din abrevierea TNFSF și un număr de serie (pentru TNFa - TNFSF2, pentru limfotoxină a - TNFSF1).
Tabelul 2.31. Membrii majori ai factorului de necroză tumorală și familiile sale de receptori


Factorul (ligand)

Chro
mosoma

Greutate moleculară, kDa

Receptor

TNFa (TNFSF2)

6r

17; trimer - 52; forma glicozilata - 25.6

TNF-R1, TNF-R2 (TNFRSF1, TNFRSF2)

Limfotoxină (TNFSF1)

6r

22,3

TNF-R1, TNF-R2

Limfotoxină B (TNFSF3)

6r

25,4

LTp-R (TNFRSF3)

OX-40L (TNFSF4)

1q

34,0

OX-40 (TNFRSF4; CD134)

CD40L (TNFSF5; CD154)

Xp

39,0

CD40 (TNFRSF5)

FasL (TNFSF6; CD178)

1q

31,5

Fas/APO-1 (CD95) (TNFRSF6)

CD27L (TNFSF7, CD70)

19p

50,0

CD27 (TNFRSF7)

CD30L (TNFSF8)

9q

40,0

CD30 (TNFRSF8)

4-1BBL (TNFSF9)

19p

27,5

4-1BB (TNFRSF9; CD137)

TRAIL (TNFSF10)

3q

32,0

VK4b VK5

APRILIE (TNSF13)

17p

27,0

BCMA, TACI

LUMINĂ (TNFSF14)

16q

26,0

HVEM (TNFRSF14)

GITRL (TNFSF18)

1p

22,7

GITR (TNFRSF18)

BAFF (TNFSF20)

13

31,2

BAFFR, TACI, BCMA

Principalii producători de TNFa, precum IL-1, sunt monocitele și macrofagele. De asemenea, este secretat de neutrofile, celule endoteliale și epiteliale, eozinofile, mastocite, limfocitele B și T atunci când sunt implicate în procesul inflamator. TNFa este detectat în fluxul sanguin mai devreme decât alte citokine proinflamatorii - deja la 20-30 de minute după inducerea inflamației, care este asociată cu „vărsarea” formei membranare a moleculei de către celule și, posibil, de asemenea, cu eliberarea de TNFa ca parte din conținutul granulelor.
Există 2 tipuri de receptori TNF comuni TNFa și limfotoxinei a - TNFRI (de la receptorul I al factorului de necroză tumorală) și TNFRII cu greutăți moleculare de 55 și, respectiv, 75 kDa. TNFRI este prezent pe aproape toate celulele corpului, cu excepția celulelor roșii din sânge, iar TNFRII este prezent în principal pe celulele sistemului imunitar. TNFR-urile formează o familie mare care include molecule implicate în interacțiunea celulară și inducerea morții celulare - apoptoză. Afinitatea TNFa pentru TNFRI este mai mică decât pentru TNFRII (aproximativ 5x10-10 M și, respectiv, 55x10-11 M. Când trimerul TNFa se leagă, are loc trimerizarea receptorilor săi, necesară transmiterii semnalului.
Caracteristicile transmisiei semnalului de la acești receptori sunt în mare măsură determinate de structura părții lor intracelulare. Partea citoplasmatică a TNFRI este reprezentată de așa-numitul domeniu al morții, de la care se primesc semnale care conduc la activarea mecanismului de apoptoză; TNFRII nu are domeniul morții. Transmiterea semnalului de la TNFRI are loc cu participarea proteinelor adaptoare TRADD (domeniul de moarte asociat TNFR) și FADD (domeniul de moarte asociat Fas), care conțin, de asemenea, domenii de moarte. În plus față de calea care duce la dezvoltarea apoptozei (prin activarea caspazei 8 sau a sintezei ceramidei), există mai multe căi de semnalizare care sunt activate cu participarea factorilor TRAF2/5 și RIP-1. Primul dintre acești factori transmite un semnal de-a lungul căii care duce la activarea factorului NF-kB, adică. de-a lungul căii clasice de inducere a genelor proinflamatorii (vezi Fig. 2.55). Calea de semnalizare activată de factorul RIP-1 duce la activarea cascadei MAP cu produsul final, factorul de transcripție AP-1. Acest factor include gene care asigură activarea celulelor și previn dezvoltarea apoptozei. Soarta celulei este astfel determinată de echilibrul mecanismelor pro- și anti-apoptotice declanșate de legarea TNFa la TNFRI.
Implementarea funcțiilor TNFa este asociată în primul rând cu acțiunea prin TNFRI - oprirea genei corespunzătoare duce la dezvoltarea imunodeficienței severe, în timp ce consecințele inactivării genei TNFRII sunt nesemnificative. La vârful răspunsului inflamator, receptorii TNFa pot fi „vărsați” din membrană și pot intra în spațiul intercelular, unde se leagă de TNFa, oferind un efect antiinflamator. În acest sens, formele solubile de TNFR sunt utilizate în tratamentul bolilor inflamatorii cronice. S-a dovedit că medicamentul pe bază de TNFRII solubil a fost cel mai eficient din punct de vedere clinic.
La fel ca IL-1, TNFa sporește expresia moleculelor de adeziune, sinteza citokinelor și chemokinelor proinflamatorii, proteinele de fază acută, enzimele celulelor fagocitare etc. Alături de IL-1, TNFa este implicat în formarea tuturor manifestărilor locale majore, precum și în unele manifestări sistemice ale inflamației. Activează celulele endoteliale, stimulează angiogeneza, îmbunătățește migrația și activează leucocitele. TNFa, într-o măsură mai mare decât IL-1, afectează activarea și proliferarea limfocitelor. În combinație cu IFNy, TNFa induce activitatea NO sintazei în fagocite, ceea ce le sporește semnificativ potențialul bactericid. TNFa stimulează proliferarea fibroblastelor, favorizând vindecarea rănilor. Odată cu creșterea producției locale de TNFa, predomină procesele de afectare tisulară, manifestată prin dezvoltarea necrozei hemoragice. În plus, TNFa suprimă activitatea lipoprotein lipazei, care slăbește lipogeneza și duce la dezvoltarea cașexiei (una dintre denumirile originale ale TNFa este cachexină). Eliberarea crescută de TNFa și acumularea acestuia în circulație, de exemplu sub influența dozelor mari de superantigene bacteriene, determină dezvoltarea unei patologii severe - șoc septic. Astfel, acțiunea TNFa, care vizează îndeplinirea unei funcții de protecție și menținerea homeostaziei, poate fi însoțită de efecte toxice severe (locale și sistemice), provocând adesea moartea.
IL-6 este o citokină proinflamatoare cu spectru larg. De asemenea, servește ca factor prototip al unei familii de citokine, incluzând, pe lângă IL-6 în sine, oncostatina M (OSM), factorul inhibitor al leucemiei (LIF), factorul neurotrofic ciliar (CNTF), cardiotropina-1 (CT-1). ), și IL-11 și IL-31. Greutatea moleculară a IL-6 este de 21 kDa. IL-6 este produsă de monocite și macrofage, celule endoteliale, epiteliale, gliale, musculare netede, fibroblaste, limfocite T Th2, precum și multe celule tumorale. Producerea IL-6 de către celulele mieloide este indusă de interacțiunea TLR-urilor lor cu microorganismele și produsele lor, precum și sub influența IL-1 și TNFa. Mai mult, în 2 ore conținutul de IL-6 în plasma sanguină crește de 1000 de ori.
Receptorii tuturor factorilor din familia IL-6 conțin o componentă comună - lanțul gp130, care este prezent pe aproape toate celulele corpului. A doua componentă a receptorului este individuală pentru fiecare citokină. Un lanț specific de receptor al IL-6 (gp80) este responsabil pentru legarea acestei citokine, în timp ce gp130 este implicat în transducția semnalului deoarece este asociat cu tirozin kinazele Jak1 și Jak2. Când IL-6 interacționează cu receptorul, este declanșată următoarea secvență de evenimente: monomerul IL-6 interacționează cu lanțul gp80, are loc dimerizarea complexelor (2 molecule de citokine - 2 lanțuri gp80), după care 2 lanțuri gp130 se unesc complexului , ceea ce duce la fosforilarea jakkinazelor Acesta din urmă fosforilează factorii STAT1 și STAT3, care se dimerizează, se deplasează în nucleu și leagă promotorii genelor țintă. Lanțul gp80 este ușor de spălat de pe celulă; în formă liberă, interacționează cu citokina, inactivând-o, adică. acţionează ca un inhibitor specific al IL-6.
IL-6 este implicată în inducerea aproape a întregii game de manifestări locale ale inflamației. Afectează migrarea fagocitelor prin creșterea producției de chemokine CC, care atrag monocite și limfocite și slăbirea producției de chemokine CXC, care atrag neutrofile. Efectele proinflamatorii ale IL-6 sunt mai puțin pronunțate decât cele ale IL-1 și TNFa, spre deosebire de care nu intensifică, ci mai degrabă inhibă, producția de citokine proinflamatorii (IL-1, TNFa și IL-6) și chemokine. de către celulele implicate în procesul inflamator. Astfel, IL-6 combină proprietățile citokinelor pro și antiinflamatorii și este implicată nu numai în dezvoltarea, ci și în limitarea răspunsului inflamator.
IL-6 este principalul factor care induce expresia genelor proteinelor de fază acută în hepatocite. IL-6 influențează diferite stadii ale hematopoiezei, inclusiv proliferarea și diferențierea celulelor stem. Acesta servește ca factor de creștere pentru celulele plasmatice imature, sporind semnificativ răspunsul imun umoral. IL-6 afectează și limfocitele T, crescând activitatea celulelor T citotoxice.
IL-17 și citokinele înrudite. Un grup de citokine, inclusiv specia IL-17, a atras atenția pe scară largă datorită descoperirii unui tip special de celulă T helper, Th17, implicată în dezvoltarea anumitor forme dăunătoare de reacții inflamatorii, în special în procesele autoimune (vezi secțiunea 3.4.3.2). Rolul acestor citokine în răspunsurile imune adaptative va fi discutat mai jos. Aici vom oferi doar o descriere generală a citokinelor și vom analiza pe scurt rolul lor în reacțiile imune înnăscute.
Familia IL-17 include 6 proteine, desemnate prin litere de la A la F. IL-17A și IL-17F au proprietățile citokinelor proinflamatorii. Sunt homodimeri ținuți împreună printr-o legătură disulfurică; greutatea lor moleculară este de 17,5 kDa. Aceste citokine sunt produse de Th17 menționat, precum și celulele T CD8+, eozinofilele și neutrofilele. IL-23 stimulează dezvoltarea celulelor Th7 și producerea de IL-17.
Receptorii pentru IL-17 sunt exprimați de multe celule - celule epiteliale, fibroblaste, celule ale sistemului imunitar, în special neutrofile. Principalul rezultat al interacțiunii IL-17 cu receptorul este, ca și în cazul acțiunii altor citokine proinflamatorii, inducerea factorului NF-kB și exprimarea a numeroase gene inflamatorii dependente de NF-KB.
Unul dintre efectele biologice importante ale IL-17 (împreună cu IL-23) este menținerea homeostaziei neutrofilelor. Aceste citokine sporesc producția de neutrofile prin stimularea producției de G-CSF. În acest caz, creșterea sau scăderea producției de IL-17 și IL-23 este reglată de numărul de neutrofile din țesuturile periferice: o scădere a numărului acestor celule ca urmare a apoptozei duce la creșterea producției de citokine.
Efectul proinflamator al IL-17 este realizat în principal prin creșterea producției de alte citokine (IL-8, IL-6, y-CSF, un număr de chemokine) și prin expresia moleculelor de adeziune. Șoarecii transgenici pentru IL-17 sau IL-23 dezvoltă inflamație cronică sistemică de natură interstițială, cu infiltrare de neutrofile, eozinofile, macrofage și limfocite în diferite organe. Aceste citokine sunt recunoscute ca având un rol principal în dezvoltarea bolilor cronice autoimune.
Familia IL-12
IL-12 a fost identificat prin capacitatea sa de a activa celulele NK, de a induce proliferarea limfocitelor T și de a induce sinteza IFNy. IL-12 ocupă un loc special printre citokinele produse de celulele sistemului imunitar înnăscut, deoarece ea (precum principalii săi producători, celulele dendritice) servește ca o legătură între imunitatea înnăscută și cea adaptativă. Pe de altă parte, IL-12 face parte din tandemul IL-12-IFNy, care joacă un rol cheie în apărarea imună împotriva agenților patogeni intracelulari.
IL-12 este un dimer format din subunități p40 și p35. Greutatea sa moleculară totală este de 75 kDa. Activitatea funcțională a IL-12 este asociată cu subunitatea sa p40. IL-12 „la scară completă” este secretată de monocite activate, macrofage, celule dendritice mieloide, neutrofile și celule epiteliale ale țesuturilor de barieră (acestea produc atât subunități de citokine IL-12p35, cât și IL-12p40). Majoritatea celulelor corpului sintetizează doar subunitatea inactivă funcțional Ig-12p35. Cantitatea de heterodimer IL-12 secretată de celulă este limitată de subunitatea p35. IL-12p40 este sintetizată în exces și se poate dimeriza pentru a forma un homodimer care acționează ca un antagonist al IL-12, precum și ca un chemoatractant. Inductorii producției de IL-12 sunt în primul rând agenți patogeni recunoscuți de TLR și alți receptori de recunoaștere a modelelor. Producția de IL-12 este îmbunătățită de IL-1, IFNy, precum și de interacțiunile intercelulare mediate de CD40-CD154 și alte perechi de molecule din familia TNFR.
Receptorul IL-12 este exprimat cel mai puternic pe celulele NK, celulele Th1 activate și limfocitele T citotoxice și într-o măsură mai mică pe celulele dendritice. Exprimarea receptorului IL-12 de către celulele T activate este îmbunătățită de IL-12, IFNy, IFNa, TNFa și co-stimulare prin receptorul CD28. Receptorul pentru IL-12 este un dimer format din subunitățile IL-12RP1 (100 kDa) și IL-12RP2 (130 kDa, CD212), cu care este asociată o proteină cu o greutate moleculară de 85 kDa. Atât lanțurile Pj, cât și p2 sunt implicate în legarea IL-12, în timp ce subunitatea IL-12RP2 este implicată predominant în transducția semnalului. Domeniul intracelular al lanțului Pj este asociat cu kinaza JAK2, iar domeniul intracelular al lanțului P2 este asociat cu kinaza Tyk2. Kinazele fosforilează factorii de transcripție STAT1, STAT3, STAT4 și STAT5.
Funcția principală a IL-12, datorită capacității sale de a stimula limfocitele citotoxice (NK și T) și de a induce diferențierea celulelor Thl (vezi secțiunea 3.4.3.1), este de a declanșa mecanisme de apărare celulară împotriva agenților patogeni intracelulari. IL-12 acționează asupra celulelor NK și NKT deja în stadiile incipiente ale proceselor imune, sporind proliferarea și activitatea citotoxică a celulelor NK, iar mai târziu - limfocitele T citotoxice și sinteza IFNy de către toate aceste celule. Ceva mai târziu, IL-12 induce diferențierea celulelor Thl, care produc și IFNy. Condiția pentru inducerea celulelor Thl este exprimarea preliminară a subunității receptorului IL-12RP2 de către celulele T CD4+ activate. După aceasta, celulele dobândesc capacitatea de a lega IL-12, ceea ce duce la activarea factorului STAT4, care reglează expresia genelor caracteristice celulelor Thl (acțiunea factorului de transcripție T-bet este mai importantă pentru exprimare. a genei IFNG). În același timp, IL-12 suprimă diferențierea celulelor Ig2 și slăbește producția de celule
Anticorpi din seria B din clasele IgE și IgA. Acționând asupra dendritice și a altor APC, IL-12 induce expresia moleculelor costimulatoare (CD80/86, etc.), precum și a produselor MHC-II ale APC. Astfel, IL-12 joacă un rol de legătură între imunitatea înnăscută și cea adaptativă și îmbunătățește mecanismele imunitare responsabile de protecția împotriva agenților patogeni intracelulari și a tumorilor.
Familia IL-12 include IL-23, IL-27 și IL-35. Aceste citokine sunt heterodimeri: IL-23 este format din două subunități - IL-23p19 și IL-12p40 (identice cu subunitatea corespunzătoare IL-12), IL-27 - din subunitățile Ebi3 și IL-27p28, IL-35 - de Ebi3 şi subunităţi IL-12p35. Aceste citokine sunt produse în principal de celulele dendritice. Producția de citokine din familia IL-12 este declanșată de PAMP-uri și citokine prezente pe agenții patogeni, în special GM-CSF.
Recepția IL-23 este realizată de două structuri diferite: subunitatea IL-12p40 este recunoscută de lanțul receptorului pentru IL-12, iar subunitatea IL-23p19 este recunoscută de un receptor special, IL-23R. STAT4 joacă un rol major în transducția semnalului de la IL-23. Receptorul pentru IL-27 activează moleculele WSX-1 (un omolog al subunității p2 a IL-12R) și gp130 (un lanț polipeptidic care face parte din receptorii pentru citokine din familia IL-6).
La fel ca IL-12, IL-23 și IL-27 acționează predominant asupra celulelor T CD4+, promovând diferențierea acestora de-a lungul căii Th1. Caracteristicile IL-23 sunt efectul său predominant asupra celulelor T de memorie, precum și capacitatea de a sprijini dezvoltarea celulelor helper de tip Th17 T. IL-27 diferă de celelalte două citokine din familie prin capacitatea sa de a induce proliferarea nu numai a celulelor T CD4+ activate, ci și a celor aflate în repaus. Recent, s-a demonstrat că IL-27 și IL-35 pot acționa ca factori de reglare (supresori), deoarece subunitatea lor Ebi3 este o țintă a factorului cheie de reglare a celulelor T FOXP3.
Factorii de stimulare a coloniilor (CSF) (Tabelul 2.32) sau hematopoietinele sunt reprezentați de trei citokine - GM-CSF, G-CSF și M-CSF. IL-3 (Multi-CSF) este aproape funcțional de ei. Acești factori sunt numiți factori de stimulare a coloniilor deoarece au fost identificați mai întâi prin capacitatea lor de a sprijini creșterea in vitro a coloniilor de celule hematopoietice cu compoziția corespunzătoare. IL-3 are cel mai larg spectru de acțiune, deoarece susține creșterea oricăror colonii de celule hematopoietice, cu excepția celor limfoide. GM-CSF susține creșterea atât a coloniilor mixte de granulocite-monocite, cât și a coloniilor separate de granulocite și monocite/macrofage. G-CSF și M-CSF sunt specializate pentru a sprijini creșterea și diferențierea coloniilor respective. Acești factori nu numai că asigură supraviețuirea și proliferarea celulelor hematopoietice de acest tip, dar sunt și capabili să activeze celule diferențiate deja mature (M-CSF - macrofage, G-CSF - neutrofile). M-CSF este implicat în diferențierea monocitelor în macrofage și inhibă diferențierea monocitelor în celule dendritice. G-CSF, pe lângă efectul său asupra ramurii granulocitare a hematopoiezei, determină mobilizarea celulelor stem hematopoietice din măduva osoasă în fluxul sanguin.
Tabelul 2.32. Caracteristicile factorilor de stimulare a coloniilor

Nume
ție

Chromo
soma

Greutate moleculară, kDa

celule-
producători

celule-
tinte

Reţetă
tori

GM-CSF

5q

22

Macrofage, celule T, celule NK, celule stromale, celule epiteliale

Macrofage, neutrofile, eozinofile, celule T, celule dendritice, celule hematopoietice

GM-
CSFR
a/p

G-CSF

17q

18-22


Neutrofile, eozinofile, celule T, celule hematopoietice

G-CSFR (1 lanț)

M-CSF

5q

45/70 (dimer)

Macrofage, celule stromale, celule epiteliale

Macrofage,
hematopoietice
celule

c-Fms

Factorul de celule stem

12q

32

Stromal
celule

Celule hematopoietice, celule B, mastocite

c-Kit

Flt-3-
ligand

19q

26,4

Stromal
celule

Celule hematopoietice, mastocite

Flt-3

G-CSF, GM-CSF și IL-3 sunt caracterizate structural ca hematopoietine care conțin 4 domenii a-helicoidale. Receptorii lor conțin 2 lanțuri polipeptidice și aparțin familiei receptorilor pentru hematopoietină. M-CSF este diferit de alte LCR. Este o moleculă dimerică și există atât sub formă solubilă, cât și legată de membrană. Receptorul său are domenii de tip Ig extracelular și un domeniu intracelular cu activitate tirozin kinazei (denumirea acestei proto-oncogene kinaze - c-Fms - este uneori transferată întregului receptor). Când M-CSF se leagă de receptori, aceștia se dimerizează și activează kinaza.
Factorii de stimulare a coloniilor sunt produși de celulele endoteliale și fibroblaste, precum și de monocite/macrofage. GM-CSF și IL-3 sunt, de asemenea, sintetizate de limfocitele T. Sub influența produselor bacteriene (prin receptorii de recunoaștere a modelului) și a citokinelor proinflamatorii, sinteza și secreția factorilor de stimulare a coloniilor crește semnificativ, ceea ce duce la creșterea mielopoiezei. Granulocitopoieza este deosebit de puternic stimulată, care este însoțită de emigrarea accelerată a celulelor, inclusiv a celor imature, către periferie. Acest lucru creează o imagine a leucocitozei neutrofile cu o deplasare la dreapta, care este foarte caracteristică inflamației. Preparatele pe bază de GM- și G-CSF sunt utilizate în practica clinică pentru stimularea granulocitopoiezei, slăbită de efectele citotoxice (iradiere, chimioterapie în tratamentul bolilor tumorale etc.). G-CSF este utilizat pentru mobilizarea celulelor stem hematopoietice, urmată de utilizarea leucomasei induse pentru a restabili hematopoieza afectată.
Factorul de celule stem (SCF - factor de celule stem, ligand c-kit) este secretat de celulele stromale din măduva osoasă (fibroblaste, celule endoteliale), precum și de diferite tipuri de celule în timpul dezvoltării embrionare. SCF există ca o moleculă transmembranară și solubilă (aceasta din urmă se formează ca rezultat al clivajului proteolitic al părții extracelulare). SCF este detectat în plasma sanguină. Molecula sa are două legături disulfurice. Receptorul SCF - c-Kk - are activitate tirozin kinaza si este structural apropiat de Flt-3 si c-Fms (receptor M-CSF). Când SCF se leagă, au loc dimerizarea și fosforilarea receptorului. Transmisia semnalului are loc cu participarea PI3K și a cascadei MAP.
Mutații ale genei SCF și ale receptorului acesteia au fost descrise de mult timp (mutații din oțel); la soareci se manifesta prin modificari ale culorii blanii si perturbarea hematopoiezei. Mutațiile care perturbă sinteza formei membranare a factorului provoacă defecte severe în dezvoltarea embrionului. Împreună cu alți factori, SCF este implicat în menținerea viabilității celulelor stem hematopoietice, asigură proliferarea acestora și susține primele etape hematopoieza. SCF este deosebit de important pentru eritropoieză și dezvoltarea mastocitelor și servește, de asemenea, ca factor de creștere pentru timocite în stadiile DN1 și DN2.
În ceea ce privește structura și activitatea biologică, factorul Flt-3L (ligand 3-tirosinkinaza asemănător Fms) are proprietăți similare cu SCF în combinație cu alți factori, susține etapele incipiente ale mielopoiezei și dezvoltarea limfocitelor B; SCF joacă un rol ca factor de creștere pentru mieloblastele leucemice.
Chemokinele, care reprezintă un factor umoral important în inflamație și imunitatea înnăscută, sunt discutate mai sus în descrierea chemotaxiei leucocitelor (vezi secțiunea 2.3.2).

CAPITOLUL 1 REVISTA LITERATURĂ

1.1. Despre citokinele inflamatorii

1.2. Interleukina-1 în procesele de inflamație locală și de vindecare a rănilor

1.3. Studierea rolului citokinelor în rinosinuzita cronică 25

1.4. Citokine în procesele inflamatorii în 31 plămâni

1.5. Producția de citokine în amigdale în timpul 41 inflamației

1.6. Rolul citokinelor în infecția cu Helicobacter 46 pylori

1.7. Reglarea funcțiilor neutrofilelor de către citokine

1.8. Rolul reglator al citokinelor în vindecarea rănilor 59

CAPITOLUL 2 MATERIALE ȘI METODE DE CERCETARE

2.1. Metode imunologice

2.2. Metode de studiu experimental 90 al acțiunii formei de unguent 1b-1(3) asupra șoarecilor

2.3. Metode de cercetare microscopică

2.4. Caracteristicile grupelor de pacienți, metodele de aplicare 11.-1(3) și obținerea de material biologic pentru cercetare

CARACTERISTICI ALE PRODUCȚIEI DE CITOKINE ÎN TIMPUL PROCESELOR PUROPENTAL-INFLAMATORIE LA OM PRODUCȚIA DE CITOKINE ÎN TURNUL MUCUSULUI STOMATIC LA COPII CU INFECȚIE N. RUSH STUDIAREA EFECTULUI 1b-1p ASUPRA VINDECĂRII RANGILOR ÎN EXPERIMENTE ÎN MICE

STUDIUL ACȚIUNII LOCALE A 1b-1p LA PACIENȚII CU PLANI CRONICE

STUDIAREA MECANISMELOR DE ACȚIUNE 1b-10 ÎN RINOSINUSITA PURULARĂ CRONICĂ

STUDIAREA MECANISMELOR DE ACȚIUNE A 1b-1p LA PACIENȚII CU ABSCESE ȘI FLEGMON

DISCUȚIA REZULTATELOR CONCLUZII

Lista recomandată de dizertații

  • Analiza efectului imunostimulator al interleukinei-1beta atunci când este aplicată local la om 1998, candidat la științe biologice Varyushina, Elena Anatolyevna

  • Interleukina-1\Nb recombinantă (beta-leukina) în tratamentul rinosinuzitei cu evoluție prelungită și cronică 2004, candidat la științe medicale Mashko, Pavel Nikolaevich

  • Evaluarea clinică și imunologică a eficacității imunocorecției locale în tratamentul complex al bolilor purulent-inflamatorii ale zonei maxilo-faciale 2009, doctor în științe medicale Latyushina, Larisa Sergeevna

  • Aspecte noi ale patogenezei, tabloului clinic, diagnosticului și tratamentului bolilor inflamatorii purulente ale anexelor uterine 2003, doctor în științe medicale Kurbanova, Jamilya Fazil kyzy

  • Utilizarea imunocorecției locale în combinație cu cavitația ultrasonică în tratamentul copiilor cu boli purulent-inflamatorii ale țesuturilor moi 2004, candidat la științe medicale Medvedev, Alexey Igorevich

Introducerea disertației (parte a rezumatului) pe tema „Citokine proinflamatorii în reglarea proceselor de inflamație și reparare”

Relevanța subiectului

Studiul rolului citokinelor proinflamatorii în răspunsul imun și inflamator este un domeniu important al imunologiei moderne. Interacțiunile dintre diferitele tipuri de celule asigură stabilitatea țesuturilor normale ale corpului și determină rezultatul proceselor patologice. Citokinele joacă un rol important în menținerea homeostaziei tisulare normale și în timpul inflamației. Citokinele proinflamatorii, cum ar fi interleukina-1 (IL-1) și factorul de necroză tumorală (TNF-a), sunt produse ca răspuns la invazia patogenului și leziunile tisulare și stimulează dezvoltarea unui răspuns inflamator local care urmărește eliminarea agentului patogen și vindecarea țesuturilor (Dinarello S.A., 2000; Werner S., Grose R., 2003). Interleukina-8 (IL-8) (chemokine CXC) este principalul chemoatractant pentru neutrofile, care sunt primele care apar la locul inflamației și sunt responsabile pentru eliminarea microorganismelor. Când inflamația locală este ineficientă, acești mediatori sunt produși în țesuturi în cantități mari, apar în circulație și activează răspunsul de fază acută sau răspunsul inflamator. De aceea, atenția deosebită a cercetătorilor este atrasă de studiul rolului citokinelor proinflamatorii, în primul rând în reglarea dezvoltării procesului inflamator local, iar apoi regenerarea țesuturilor.

Dintre citokinele proinflamatorii, IL-1 este considerată cel mai important mediator al dezvoltării inflamației. Are un spectru larg de activitate biologică și stimulează funcțiile aproape tuturor celulelor implicate în reacții de protecție, inclusiv celulele sistemului nervos central, endocrin și hematopoietic. Acțiunea IL-1 poate fi realizată atât la nivel sistemic, cât și la nivel local. Rolul important al IL-1 în faza inflamatorie este confirmat de faptul că expresia ARNm și nivelurile de proteine ​​ale IL-la și IL-ip cresc în stadiile incipiente ale vindecării rănilor (Grellner W., 2002; Sato Y., Ohshima). T., 2000). În acest sens, primele manifestări ale acțiunii biologice ale IL-1 se reduc la activarea reacțiilor locale de protecție. Injectarea experimentală a IL-1 în piele provoacă roșeață, umflare și infiltrare a țesuturilor cu leucocite. Deoarece aproape toate celulele corpului au receptori pentru IL-1, această citokină activează foarte rapid aproape toate tipurile de celule implicate în formarea unui răspuns inflamator local.

Funcțiile biologice importante ale IL-1 au fost o condiție prealabilă pentru utilizarea sa ca medicament. Au fost făcute mai multe încercări de a utiliza IL-la și IL-1(3) pentru a restabili hematopoieza măduvei osoase la pacienții cu cancer după doze mari de chimioterapie (Gershanovich M.A. și colab., 2000 au avut IL-1 în aceste studii). un efect clinic pozitiv, dar a fost limitat datorită efectelor secundare ale administrării de IL-1 la om, deoarece doza terapeutică și doza toxică au fost apropiate. În plus, IL-1 poate fi administrată local, direct la focarul inflamator, pentru activare Mecanismele locale de protecție și evitarea manifestărilor nedorite ale fazei acute. Este de mare interes să se descopere posibilele mecanisme de acțiune locală a IL-1.

Scopul lucrării:

Studiul mecanismelor de reglare a proceselor inflamatorii locale și de vindecare a rănilor de către citokine în modele experimentale animale și umane.

Obiectivele postului:

1. Să studieze caracteristicile producției de citokine proinflamatorii într-un număr de procese purulent-inflamatorii și legătura lor cu activitatea funcțională a neutrofilelor și caracteristicile compoziției subpopulației de limfocite din sângele periferic.

2. Folosind metode de imunohistochimie, pentru a studia producția de citokine proinflamatorii în mucoasa gastrică la copiii cu boli gastroduodenale cronice datorate infecției cu H. pylori.

3. Pentru a studia efectul de vindecare a rănilor al formei de unguent a 1b-1p uman recombinant pe un model de răni complicate la șoareci. Pentru a evalua parametrii imunității animalelor cu aplicarea locală a unguentului forma 1b-1p. Efectuați o analiză ultrastructurală a formării epiteliale, evaluați expresia proteinelor de joncțiune strânsă occludin, 7.01 și claudin-1 folosind metode imunohistochimice.

4. Pentru a studia efectul de vindecare a rănilor al formei de unguent a Ib-1p uman recombinant la pacienții cu răni nevindecătoare pe termen lung și ulcere trofice. Pentru a studia modificările imaginii citologice și ale activității funcționale a granulocitelor neutrofile în locul plăgii sub influența 1b-1p.

5. Să studieze mecanismele efectului terapeutic al 111-ph uman recombinant atunci când este aplicat topic la pacienții cu procese purulent-inflamatorii, să se evalueze efectul acestuia asupra conținutului de citokine în locul inflamației, asupra tabloului citologic și asupra dinamicii comparative a indicatorilor de imunitate în locul inflamației și în sângele periferic.

Noutatea științifică a lucrării

Studiul arată prezența relațiilor dintre producția locală de citokine 1b-1a, 1b-1p, 1b-8 și TOT-a cu activitatea inflamației, precum și severitatea bolii la pacienții cu boli purulente-inflamatorii ( abcese pulmonare, empiem pleural, flegmoni din zona maxilo-facială). Pentru prima dată s-a stabilit că la copiii cu sindrom limfoproliferativ, producția locală de 1b-1a, 1b-1P,

1b-6 și 1b-8 în țesutul amigdalei faringiene diferă semnificativ în timpul infecțiilor virale și bacteriene.

Această lucrare a fost prima care a efectuat o evaluare cuprinzătoare a stării imunitare a persoanelor cu sindrom de hipersensibilitate cronică și a stabilit prezența modificărilor, exprimate printr-o creștere a numărului de limfocite HbAP, CD 16 și CD 19, o creștere a limfocitelor spontane. producția de 1L-8 și scăderea producției induse de 1L-1 (3 și 1L-2 în sânge, apariția unor niveluri ridicate de Ib-1|3, Ib-6 și Ib-8 în conținutul maxilarului). sinusuri.

S-a stabilit o relație între creșterea producției de Ib-1|3 și 11,-8 în mucoasa gastrică și prezența infecției cu H. pylon la copiii cu boli gastroduodenale cronice.

Pentru prima dată, s-a demonstrat că o formă de dozare de unguent pentru uz local care conține 1L,-1p uman recombinant îmbunătățește vindecarea rănilor în experimente pe șoareci, care se manifestă printr-o reducere a dimensiunii plăgii și se datorează creșterii numărului de celulele din țesutul de granulație, epitelizarea crescută, care se datorează includerii accelerării proceselor de diferențiere celulară în epidermă, precum și formării barierei epidermice.

Lucrarea a fost prima care a studiat mecanismele efectului imunostimulator al Ib-1P uman recombinant atunci când este aplicat local pentru tratamentul bolilor purulent-inflamatorii (abces pulmonar, rinosinuzită cronică purulentă, flegmon al zonei maxilo-faciale) și a investigat, de asemenea, efectul. al formei de unguent a Ib-1P pentru repararea rănilor nevindecătoare pe termen lung și a ulcerelor trofice ale extremităților inferioare la om.

Semnificație teoretică și practică

Semnificația teoretică se datorează faptului că lucrarea extinde înțelegerea participării citokinelor proinflamatorii la procesele de inflamație și reparare locală. Sunt descrise caracteristicile stării imunitare, inclusiv producția de citokine, precum și starea sistemului fagocitar, care duce la tulburări în cursul procesului inflamator și al vindecării rănilor. S-a propus utilizarea 11,-1(3) umană recombinată exogenă, care este aplicată direct pe leziune. Sa dezvăluit că 1b-1(3 joacă un rol cheie în procesele de inflamație locală și de vindecare a rănilor în experimente pe animale. si la oameni.

Semnificația rezultatelor cercetării pentru practică este confirmată de faptul că au fost dezvoltate și implementate următoarele: o metodă de tratare a leziunilor membranei mucoase a tractului gastrointestinal (brevet pentru invenție nr. 2 2355415 din 10 ianuarie 2009), o compoziție pentru tratarea leziunilor membranei mucoase a tractului gastrointestinal (brevet pentru invenție nr. 2361606 din 10 ianuarie 2009), compoziție care conține interleukină (brevet pentru invenție nr. 2432170 din 10 octombrie 2010).

Pe baza rezultatelor obținute s-a relevat importanța determinării producției locale de citokine în locul inflamației pentru a evalua caracteristicile procesului inflamator. Este prezentat conținutul informativ al metodei de imunohistochimie pentru studierea producției de citokine în timpul proceselor inflamatorii în tractul gastrointestinal și tractul respirator.

Lucrarea arată că Ib-1(3) are activitate de vindecare a rănilor și imunostimulatoare locală și sunt dezvăluite posibilele mecanisme de acțiune ale citokinei.

Implementarea în practică a rezultatelor muncii

Rezultatele au fost introduse în asistența medicală practică în Instituția Federală a Bugetului de Stat „Institutul de Cercetare ORL din Sankt Petersburg” a Ministerului Sănătății al Rusiei, Sankt Petersburg, în clinica de chirurgie toracică a Academiei Medicale Militare numită după. CM. Kirov, Sankt Petersburg; la Centrul pentru Tratarea Infecțiilor Chirurgicale, Sankt Petersburg, Spitalul Baltic Clinic Central Bazin numit după. Chudnovsky, Sankt Petersburg, în clinica de chirurgie maxilo-facială și plastică a Universității Medicale de Stat din Sankt Petersburg, numită după. Pavlova, Sankt Petersburg.

Rezultatele lucrării de disertație pot fi utilizate în institutele de cercetare implicate în studiul citokinelor: Centrul Științific de Stat Institutul de Imunologie, Agenția Federală Medicală și Biologică a Rusiei, Moscova, Academia Medicală Militară numită după. CM. Kirov, Sankt Petersburg, Instituția Federală a Bugetelor de Stat „Institutul de Cercetare a Medicinei Experimentale” a Filialei de Nord-Vest a Academiei Ruse de Științe Medicale, Sankt Petersburg și altele.

Dispoziţii de bază depuse spre apărare)7

1. Nivelurile de citokine proinflamatorii în focarul inflamației reflectă caracteristicile cursului proceselor inflamatorii (activitate, prevalența procesului, prezența infecției) la om.

2. În cazul bolilor purulente-inflamatorii la om, se detectează o scădere a funcțiilor neutrofilelor la locul inflamației, aceste tulburări complică rezolvarea inflamației.

3. Utilizarea unei forme de unguent care conține uman recombinant îmbunătățește vindecarea rănilor într-un model experimental la șoareci. Sub influența Ib-1(3), dimensiunea rănilor scade, numărul de celule din țesutul de granulație crește și epitelizarea crește.

4. Terapia locală folosind o formă de unguent care conține Ib-1(3) uman recombinant nu afectează parametri precum compoziția leucocitară a sângelui periferic, dimensiunea splinei și numărul de splenocite în experimentele pe șoareci.

5. Utilizarea unei forme de unguent care conține Ib-1|3 uman recombinant la pacienții cu răni nevindecătoare pe termen lung și ulcere trofice ale extremităților inferioare activează granulocitele neutrofile și, de asemenea, provoacă o creștere a numărului relativ de macrofage și țesut conjunctiv. celulele din zona rănii.

6. Aplicarea locală a IL-1(3) umană recombinată duce la creșterea factorilor de protecție locali la locul inflamației la pacienții cu boli purulent-inflamatorii. Mecanismele de acțiune ale IL-ip sunt asociate cu o creștere a producției de pro -citokine inflamatorii si stimularea functiilor neutrofilelor datorita acestora Actiunea IL-ip ip atunci cand este aplicata local la om este limitata la focarul inflamator.

Contribuția personală a solicitantului constă în participarea la toate etapele cercetării disertației; efectuarea unei analize a stării problemei conform literaturii moderne; prelucrarea datelor statistice; interpretarea rezultatelor obtinute; întocmirea principalelor publicaţii despre munca depusă. Studiile citologice, evaluarea funcțiilor bactericide, fagocitare ale neutrofilelor, studiul imunohistochimic al producției de citokine, studii histochimice, evaluarea subpopulațiilor de limfocite prin citometrie în flux în CGRS au fost efectuate de autor. Studiile experimentale pe animale au fost efectuate de autor împreună cu coautorii.

Aprobarea lucrării

Principalele rezultate ale lucrării de disertație au fost raportate la conferințe rusești și internaționale: Congresul Național pentru Bolile Respiratorii (al 6-lea, Novosibirsk, 1996, al 13-lea, Sankt Petersburg, 2003, al 16-lea, Sankt Petersburg, 2006), a 2-a întâlnire comună a ICS și ISICR (Ierusalim, 1998), Conferința științifică cu participare internațională numită după. acad. V.I. Ioffe „Zilele imunologiei la Sankt Petersburg”, (Sankt. Petersburg, 2, 1998; 3, 1999; 5, 2001; 6, 2002; 7, 2003; 11, 2007), al 4-lea Congres Mondial despre Inflamație Franța, 1999), al 2-lea Congres al Imunologilor din Rusia (Soci, 1999), al 5-lea Congres mondial privind trauma, șoc, inflamație și

Sepsis - Fiziopatologie, consecințe imune și terapie (München, 2000), Euroconferință privind aspectele moleculare ale inițierii și reglării răspunsului imun „Comunicarea în sistemul imunitar” (San Feliu de Guixoils, 2001), Congresul anual al Societății Europene de Respirație (al XII-lea, Stockholm, 2002; 17th, Stockholm, 2007, Viena, 2009; 21th, Amsterdam, 2011), 10th All-Russian Scientific Forum "St. Petersburg, 2008), 8-om Congres” Probleme moderne de alergologie, imunologie și imunofarmacologie” (Moscova, 2007), Forumul Imunologic Unit (Sankt. Petersburg, 2008), Primul Congres al Societății Ruse a Chirurgilor Gastroenterologici „Probleme actuale în Gastroenterologie Chirurgicală”, (Gelendzhik, 2008), Interregional Forum „Current Issues of Allergology and Immunology - Interdisciplinary Problems” (Sankt. Petersburg, 2010), Forum interregional „Clinical Immunology and Allergology - Interdisciplinary Problems” (Kazan, 2012).

Publicaţii

Principalele rezultate ale disertației au fost publicate în 71 de lucrări tipărite, dintre care 21 de articole au fost în reviste recomandate de Comisia Superioară de Atestare a Federației Ruse pentru publicarea materialelor tezelor de doctorat și ale candidaților („Rețeaua Europeană de Citokine”, „Imunologie” , „Buletinul de Chirurgie”, „Jurnalul de Imunologie Rusă” („Rusă”) Jurnal de Imunologie”), „Citokine și Inflamație”, „Imunologie Medicală”, „Torace și Chirurgie Cardiovasculară”, „Otorinolaringologie Rusă”, „Jurnal de Microbiologie” , Epidemiologie și Imunobiologie"), 6 articole în reviste științifice, 40 de publicații în materiale ale congreselor și conferințelor științifice, un capitol într-o carte, trei brevete.

Structura și scopul disertației

Lucrarea constă dintr-o introducere, o revizuire a literaturii, o descriere a materialelor și metodelor, șase capitole de prezentare a rezultatelor cercetării, o discuție a rezultatelor și o listă de referințe. Teza este prezentată pe 256 de pagini, include 20 de tabele și 30 de figuri. Lista literaturii citate este formată din 368 de surse, dintre care 62 sunt interne și 306 străine.

Teze similare la specialitatea „Imunologie”, 03.03.03 cod VAK

  • Rolul produșilor secretori ai neutrofilelor în reglarea reacțiilor locale de inflamație și imunitate 2005, Tretyakova, Irina Evghenievna

  • Rațiune clinică și imunologică pentru utilizarea locală a interleukinei-1 "beta" și a interleukinei-2 recombinate în tratamentul sinuzitei purulente acute 2003, Candidatul la Științe Medicale Katinas, Elena Borisovna

  • Aspecte fiziopatologice ale infecției chirurgicale și optimizarea abordărilor pentru tratamentul acesteia 2005, Namokonov, Evgeniy Vladimirovici

  • Rațiune patogenetică pentru terapia de sorbție-aplicare a rănilor purulente 2005, Candidatul la Științe Medicale Kryukova, Victoria Viktorovna

  • Factorii sistemului imunitar la pacienții cu modificări displazice ale epiteliului bronșic și cancer pulmonar 2006, Candidatul la Științe Medicale Gerdt, Lyubov Viktorovna

Încheierea disertației pe tema „Imunologie”, Varyushina, Elena Anatolyevna

210 CONCLUZII

1. În bolile purulent-inflamatorii la om, există o scădere semnificativă a activității funcționale a neutrofilelor la locul inflamației, tabloul citologic este caracterizat de o predominanță a neutrofilelor și o scădere a proporției de macrofage și limfocite. Există o creștere locală a producției de citokine proinflamatorii 11.-1 a, II.-10, 11.-6, 11.-8 și TOT-a cu creșterea activității și severității procesului inflamator, precum și în prezența unei infecții bacteriene.

2. Producția crescută de 11.-10 și 11.-8 în mucoasa gastrică este un marker al infecției cu N. ruklu la copiii cu boli gastroduodenale cronice.

3. Atunci când se folosește forma de unguent a umanului recombinant 11.-10 în experimente pe șoareci, dimensiunea rănilor pielii scade, numărul de celule din țesutul de granulație crește și epitelizarea crește. Aplicațiile formei de unguent 1b-10 în studiile experimentale nu au niciun efect asupra greutății corporale, greutății splinei, numărului de splenocite și compoziției leucocitelor din sângele periferic la șoareci.

4. Utilizarea unei forme de unguent de recombinare umană 11.-10 la pacienții cu răni nevindecătoare pe termen lung și ulcere trofice ale extremităților inferioare stimulează funcțiile fagocitare și bactericide ale granulocitelor neutrofile și, de asemenea, provoacă o creștere a numărului. a macrofagelor și a celulelor țesutului conjunctiv din zona plăgii.

5. Aplicarea locală a recombinantului 11.-1(3) la om în timpul proceselor purulent-inflamatorii stimulează activitatea funcțională a neutrofilelor (chemotaxie, fagocitoză, funcție bactericidă), determină o creștere a nivelurilor de 1b-8, 11.-6. , precum și o creștere a sintezei de 11.-1a , 11.-8 și TOT-a de către leucocite la locul inflamației Când se aplică topic, 11.-10 pentru bolile purulente-inflamatorii la om nu afectează funcțiile neutrofilelor și producția de citokine în sângele periferic.

6. Mecanismele efectului imunostimulator al 1I|3 atunci când este aplicat local sunt asociate cu stimularea sintezei citokinelor proinflamatorii și activarea funcțiilor neutrofilelor la locul inflamației la om.

Determinarea producției de citokine la locul inflamației poate servi ca un marker al caracteristicilor procesului inflamator. Metoda imunohistochimiei este informativă pentru studierea producției locale de citokine în bolile tractului gastro-intestinal, precum și a proceselor inflamatorii în părțile superioare și inferioare ale tractului respirator. Rezultatele studiilor privind producția de citokine pot servi ca bază pentru selecția individuală a terapiei.

1b-1p uman recombinant poate fi utilizat ca medicament terapeutic sub formă de soluție pentru tratamentul proceselor inflamatorii cronice purulente. Utilizarea unei forme de unguent care conține 1L-1P este o direcție promițătoare pentru tratamentul rănilor nevindecătoare pe termen lung și al ulcerelor trofice de diferite etiologii la om.

Lista de referințe pentru cercetarea disertației Doctor în științe biologice Varyushina, Elena Anatolyevna, 2013

1. Abdrashitova N.F., Farkhutdinov P.P., Zagiddulin M.Z., Khamilov F.Kh. Analiza comparativă a efectului antibioticelor asupra oxidării radicalilor liberi in vitro și in vivo // Buletin. Exp. Biol. Miere. 1997. - T. 125. - Nr. 3. - P. 297 - 299.

2. Abisheva A.B., Kozachenko N.V. Tulburări imunologice în patogeneza abceselor pulmonare acute // Medicină clinică. - 1991. T. 69.-№5.-S. 58-60.

3. Abisheva A.B., Tsaplina I.E., Bashirova E.S., Lamm Ya.E. Analiza comparativă a activității funcționale a celulelor de lavaj bronhoalveolar și a sângelui periferic la pacienții cu abcese pulmonare acute // Chirurgie clinică. 1991. T. 69-Nr 1.-S. 74-76.

4. Aznabaeva L.F., Arefieva N.A., Dayanov A.N. Caracteristici ale imunității locale a mucoasei laringiene în condiții normale și în patologia inflamatorie cronică // Journal of Fundamental Research. 2011. - Nr. 9 (partea 3). - P. 373 -376.

5. Aznabaeva L.F. , Arefieva N.A., Simbirtsev A.S. Utilizarea betaleukinei în tratamentul pacienților cu rinosinuzită // Știri de otorinolaringologie și logopatologie. 2001. - Nr. 2 (26). - p. 175-178.

6. Borzov E.V. Prevalența patologiei ORL la copii //

7. Noutăți de otorinolaringologie și logopatologie. - 2001. - Nr. 2 - P. 3-5.

8. Bumagina T.K., Shmelev E.I. Utilizarea testului NST activat pentru a identifica tulburările de fagocitoză în bolile inflamatorii pulmonare // Lab. Caz. 1981. - Nr. 4. - P. 200-201.

9. Bykova V. P. Membrana mucoasă a nasului și a sinusurilor paranazale ca barieră imunitară a căilor respiratorii superioare // Rinologia rusă. 1993. -hNI. pp. 40-45.

10. Yu Bykova V.P., Khafizova F.A. Starea morfologică a amigdalelor palatine în diferite forme de inflamație conform datelor biopsiei // Rinologia rusă. - 2004. - Nr. 1 - P. 61-65.

11. I. Vasyaeva A.A., Arefieva N.A., Aznabaeva L.F. Reacții adaptative ale membranei mucoase a tractului respirator superior în timpul inflamației acute // Ros. Rinologie. 2008. - Nr. 4. - P. 4 - 7.

12. Probleme ale citometriei în flux moderne. Aplicatie clinica / sub. Ed. Khaidukova S.V., Zurochki A.B. -Celiabinsk. 2008. - 195 p.

13. Goffman V.R., V.S.Smirnov. Starea sistemului imunitar în bolile acute și cronice ale organelor ORL // Stări de imunodeficiență / Ed. B.C. Smirnova și I.S. Freidlin. - Sankt Petersburg, 2000. - P. 163-187.

14. Demyanov A.B., Kotov A.Yu., Simbirtsev A.S. Valoarea diagnostică a studierii nivelurilor de citokine în practica clinică // Citokine și inflamație. 2003. - T. 2. - Nr 3 -S. 20-35.

15. Dzhamaludinov Yu.A., Daudov Kh.Sh., Saidov M.Z. et al. Influenţa duratei procesului inflamator asupra gradului de hiperplazie a vegetaţiilor adenoide şi a imunităţii locale la copiii frecvent bolnavi // Ros. Rinologie. 2008. - Nr 3. - P. 20-22.

16. Domoradovsky I.V. Întrebări de patogenitate a Helicobacter pylori // Ros. jurnal de gastroenterol., hepatol., coloproctol., 2001.- T. 11. - Nr. 2, - Ap. Nr. 13, -S. 113.

17. Dolgushin I.I., Bukharin O.V. Neutrofile și homeostazie. Ekaterinburg. 2001. 278 p.

18. Dolgushin I.I., Zurochka A.V., Chukichev A.V., Zlakomanova O.N. . -Chemotaxia leucocitară: semnificație clinică. Chelyabinsk: Editura ChelGMA, 2006.-P. 183.

19. Douglas S.D., Cui P.G. Studiul fagocitozei în practica clinică: trans. din engleza -M., 1983. 112 p.

20. Ermakov E.V., Kirillov V.A., Preobrazhensky V.N., Ermakova T.I. Eficacitatea administrării endobronșice a concentratului de granulocite la pacienții cu diferite forme de bronșită cronică. Medicină clinică. - 1990. - T. 68. - Nr. 6. - p. 93 -96.

21. Izvin A.I., Kataeva JI. B. Peisajul microbian al membranei mucoase a căilor respiratorii superioare în condiții normale și patologice // Buletin de Otorinolaringologie. 2009. N2. - pp. 64-68.

22. Ilyinskaya E.V., Zakharova G.P. Caracteristici morfofuncționale ale stratului propriu al mucoasei sinusurilor maxilare în polipoza cronică rinosinuzita ipopurulentă // Ros. Rinologie. 2002. - Nr. 1. -CU. 11-14.

23. Isakov V.A. Baza genetică moleculară a patogenității Helicobacter pylori // Ros. jurnal gastroenterol., hepatol., coloproctol. 2002. - T. 12. - Nr. 6. - P. 82-85.

24. Imunoterapia cu betaleukină în tratamentul complex al pacienţilor cu rinosinuzită purulentă cu evoluţie prelungită şi cronică: Metodă, recomandări / Ed. Yu.K. Yanova. - Sankt Petersburg, 2008.

25. Kamaev M.F. Rană infectată și tratamentul acesteia. a 2-a ed. M.: Medicină, 1970. 159 p.

26. Karamov E.V., Garmanova A.M., Khaitov R.M. Imunitatea mucoasei și caracteristicile sale // Imunologie. 2008. N6. - p. 377-384.

27. Ketlinsky S.A., Kalinina N.M. Imunologie pentru medici. - Sankt Petersburg, 1998. - 156 p.

28. Ketlinsky S.A., Simbirtsev A.S. Citokine. Sankt Petersburg: Editura Foliant SRL, 2008. - 552 p.

29. Kotov A.Yu., Trofimov A.N., Perumov N.D., Simbirtsev A.S. si altele Producerea, caracterizarea si utilizarea anticorpilor monoclonali la interleukina-1 (3 persoane // Imunologie. 1993. - Nr. 4. - Pagini 41 -43.

30. Kubanova A.A., Markusheva L.I., Fomina E.E. Nivelul seric al factorului de necroză tumorală în diverse dermatoze // Imunologie. 1998. - Nr. 2. - P. 47 - 49.

31. Lloyd Z., Gossrau R., Schibler T. Peroxidase. În cartea: Histochimia enzimelor. Mir, Moscova, 1982, 204-211.

32. ZZ.Lavrenova G.V., Simbirtsev A.S., Tarakanova E.H. Determinarea nivelurilor serice de citokine la pacienți // Materiale ale Congresului XVII al Otorrinolaringologilor din Rusia. N. Novgorod, 2006. -S. 299.

33. Makkaev Kh.M. Prevalența, caracteristicile manifestărilor clinice și complicațiile bolilor cronice ale inelului limfoid faringian la copii // Buletinul Rus de Perinatologie și Pediatrie. - 2002. - Nr. 1 - P. 28-32.

36. Ovchinnikov A. Yu., Dzhenzhera G. E., Lopatin A. S. Rinosinuzita bacteriană acută: în căutarea antibioticului optim // Ros. Rinologie. 2009. - T. 1. - P.4-7.

37. Pluzhnikov M.S., Lavrenova G.V., Levin M.Ya. si altele. Amigdalita cronica. Aspecte clinice și imunologice. - Sankt Petersburg: Dialog, 2005.

38. Pokrovskaya M.P., Makarov M.S. Citologia exsudatului rănilor ca indicator al vindecării rănilor. M.: „Medgiz”, 1942.

39. Polosukhin V.V., Egunova S.M., Chuvakin S.G., Bessonov A.P. Ultrastructura macrofagelor alveolare în timpul terapiei laser endobronșice a bolilor pulmonare inflamatorii cronice // Imunologie. 1994. -№4. - P. 51-56.

40. Portenko G. M. Despre problema autonomiei imunologice a mucoasei nazale // Rinologia Rusă. 1994. - N1. - P.15-19.

41. Saidov M.Z., Amirova P.Yu., Elkun G.B., Dzhamalutdinov Yu.A. Studiul caracteristicilor imunohistochimice ale vegetațiilor adenoide la copiii frecvent bolnavi // Imunologie. - 2006. - Nr 3 -S. 159-165.

42. Saidov M. Z., Davudova B. X., Magomedova K. M. Idei moderne despre imunopatogeneza rinosinuzitei polipoze // Imunologie, - 2010.- N 5. P. 261-269.

43. Saidov M.Z., Davudova B.Kh., Pinegin B.V. și colab. Semnificația clinică a relațiilor dintre indicatorii imunității adaptative și înnăscute sistemice și locale folosind exemplul rinosinuzitei polipoase. // Imunologie. 2010. - N 2. -S. 101-107.

44. Sarsenbaeva A.S. Rolul tulpinilor virulente de Helicobacter pylori în formarea complicațiilor ulcerului duodenal // Știri ale Centrului Științific Chelyabinsk. 2005. - Emisiune. 2 (28). - p. 121-124.

45. Sergel O.S., Goncharova Z.N. Examen citologic. În: răni și infecție a plăgii. Ghid pentru medici. Ed. Kudrina M.I., Kostyuchenka B.M. -M.: „Medicina”, 1990. S. 192 - 196.

46. ​​​​Simbirtsev A.S. Biologia familiei interleukine-1 umane // Imunologie. 1998. - Nr 3. - P.9-17.

47. Simbirtsev A.S. Interleukina-8 și alte chemokine // Imunologie. Nr 4. - 1999. - P.9D 14.

48. Simbirtsev A.S. Citokinele sunt un nou sistem de reglare a reacțiilor de apărare ale organismului // Citokine și inflamație. - 2002. - Nr 1. - P.9-16.

49. Simbirtsev A.S., Konusova V.G., Ketlinsky S.A. Analiza imunocitochimică a producției de interleukină-1b de către monocite umane // Bull. exp. biol. Med.- 1991,- Nr. 9.- P. 278-280.

50. Simbirtsev A.S., Popovich A.M. Domeniul de aplicare a interleukinei-lß recombinate în tratamentul pacienților cu stări de imunodeficiență datorate traumatismelor și sepsisului // Anestezie și resuscitare. 1996. - Nr. 4. - P. 76 - 78.

51. Soloviev M.M., Bolshakov O.P. Abcese, flegmoni ale capului și gâtului. Sankt Petersburg: Editura „KN”, 1997. 255 p.

52. Manual de imunoterapie pentru practician / ed. ed. Simbirtseva A.S. Sankt Petersburg: Dialog, 2002. - 478 p.

53. Freidlin I.S. Sistemul fagocitar mononuclear. M.: Medicină, 1984. - 264 p.

54. Khaitov R.M., Pinegin B.V., Pashchenkov M.V. Rolul receptorilor de recunoaștere a modelelor în imunitatea înnăscută și adaptativă // Imunologie. -2009.-N1.-S. 66-77.

55. Chuchalin A.G., Ovchinnikov A.A., Belevsky A.S., Fillipov N.V. Utilizarea unei suspensii de macrofage autologe pentru tratamentul abceselor pulmonare // Medicina clinica. 1985. - T. 63. - Nr 2. -S. 85 -88.

56. Sharipova E.R., Arefieva N.A., Aznabaeva L.F. Motivul utilizării IL-lß recombinant (betaleukin) la pacienții cu rinosinuzită purulentă cu un dezechilibru determinat genetic al citokinelor IL-1 ß și IL1-1RA // Ros. Rinologie. 2008. - Nr. 4. - R. 10-12.

57. Shkitin V.A., Shpirna G.N., Starovoitov G.N. Rolul Helicobacter pylori în patologia umană // Microbiologie clinică și chimioterapie antimicrobiană, 2002. T. 4. - Nr. 2. - P. 128-145.

58. Shoikhet Y.N., Zaremba S.V., Dukov L.G. şi altele Activitate procoagulantă şi proteolitică a leucocitelor în leziune la pacienţii cu abcese acute şi gangrenă pulmonară // Medicină clinică. 1991. - T. 69. - Nr. 1. - P. 88 - 91.

59. Yarilin A.A. Imunologie. M.: GEOTAR-Media, 2010. 752 p.

60. Agren K., Andersson U., Nordlander B. et al. Producția locală de citokine reglată în creștere în amigdalita recurentă în comparație cu hipertrofia amigdaliană // Acta Otolaryngol. (Stockh). 1995. - V.l 15. - Nr. 2. - P. 689-696.

61. Albelda S.M., Smith C.W., Ward P.A. Molecule de adeziune și leziune inflamatorie // FASEB J. 1994. - V. 8. - P. 504-512.

62. A1-Sadi R.M. și Ma T.Y. IL-lß provoacă o creștere a permeabilității joncțiunii strânse a epiteliului intestinal // J. Immunol. 2007; 178: 46414649.

63. Alvarez-Arellano L., Camorlinga-Ponce M., Maldonado-Bernal C., Torres J. Activarea neutrofilelor umane cu Helicobacter pylori și rolul receptorilor Toll-like 2 și 4 în răspuns. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2007, v. 51, p. 473 479.

64. Andersson J., Abrams J., Bjork L. et al. Producerea concomitentă in vivo a 19 citokine diferite în amigdalele umane // Imunologie. 1994. -V.83. - P. 16-24.

65. Andersson J., Andersson U. Caracterizarea producției de citokine în mononucleoza infecțioasă studiată la un singur nivel de celule în amigdalele și sângele periferic // Clin. Exp. Imunol. 1993. - V. 92. - P. 7-13.

66. Andersson J., Nagy S., Bjork L. et al. Producția de citokine indusă de toxine bacteriene studiată la nivel de celule unice // Immunol. Rev. 1992. - V. 127.-P. 89-96.

67. Antony V.B., Godley S.W., Kunkel S.L. et al. Recrutarea celulelor inflamatorii în spațiul pleural. Citokine chemotactice, interleukina-8 și peptida chemotactică monocitară-1 în fluidele pleurale umane // J. Immunol. 1993. - V. 151. - P. 7216 - 7223.

68. Assoian R.K., Fleudelys G.E., Stevensen H.C. et al. Exprimarea și secreția factorului de creștere transformator de tip beta de către macrofagele umane activate // Celulă. 1988. - V. 53. - P. 285-293.

69. Beutler B. Imunitatea înnăscută: o privire de ansamblu // Mol. Imunol. 2004. - V. 40.-№12.-845 -859.

70. Bachert C, Wagenmann M, Rudack C, Hopken K, Hillebrandt M, Wang D și colab. Rolul citokinelor în sinuzita infecțioasă și polipoza nazală //Alergie. 1998,-V. 53.-P. 2-13.

71. Bagdade J., Root R., Bulger R. Funcția leucocitară afectată la pacienții cu diabet zaharat slab controlat // Diabet. 1974. - V. 23. - P. 9.

72. Baggiolini M., Clark-Lews I. Interleukin-8, a chemotactic and inflamatory cytokine // FEBS Letters. 1992. - V. 307. - P. 97 - 101.

73. Bajaj M.S., Kew R.R., Webster R.O. et al. Amorsarea funcției neutrofIL uman de către TNF: îmbunătățirea generării de anioni superoxid, degranularea și chemotaxia la chemoatractantul C5a și f-met-leu-phe // Inflamație. 1992. - V. 16. - P. 241 - 250.

74. Bamford K., Fan X., Crowe S. et al. Limfocitele din mucoasa gastrică umană în timpul Helicobacter pylori au un fenotip T helper cell 1. Gastroenterologie. 1998, v. 114, p. 482 492.

75. Barnes P. J. Acțiuni antiinflamatorii ale glucocorticoizilor: mecanisme moleculare. Clin. Sei. Vol. 94. - 1998. - P. 557 - 572.

76. Bartchewsky W. Jr., Martini M. R., Masiero M. et al. Efectul infecției cu Helicobacter pylori asupra producției de IL-8, IL-1 beta și COX-2 la pacienții cu gastrită cronică și cancer gastric. Scand. J. Gastroenterol. 2009, v. 44, p. 154 161.

77. Basso D., Scringer M., Torna A., Navaglia F. et al. Infecția cu Helicobacter pylori crește interleukina-1 beta mucoasei, interleukina-6 și receptorul solubil al interleukinei-2. Int. J. Clin. laborator. Res. 1996, v. 26, p. 207-210.

78. Beck L.S., DeGuzman L., Lee W.P. et al. O administrare sistemică a factorului de creștere transformator inversează vindecarea rănilor afectată de vârstă sau de glucocorticoizi // J. Clin. Investi. 1993. - V. 92. - P. 28412849.

79. Becker S., Quau J., Koren H.S., Haskill J.S. Expresia constitutivă și stimulată a MCP-1, GRO alfa, beta și gama în epiteliul uman și macrofagele bronhoalveolare // Am. J. Fiz. 1994. - V. 266 (3 Pt 1).-P. L278-286.

80. Bedard M, McClure CD, Schiller NL, Francoeur C, Cantin A, Denis M. Eliberarea de interleukin-8, interleukin-6 și factorii de stimulare a coloniei de către celulele epiteliale ale căilor respiratorii superioare: implicații pentru fibroza chistică. A.m. J Respir Cell Mol Biol 1993;9:455-62.

81. Beer H.D., Fassler R., Werner S. Expresia genetică reglată de glucocorticoizi în timpul vindecării rănilor cutanate // Vitam. Horm. 2000.1. V. 59.-P. 217-239.

82. Beer H.D., Longaker M.T., Werner S. Expresia redusă a receptorilor PDGF și PDGF în timpul vindecării afectate a rănilor // J. Invest. Dermatol. -1997. -V. 109.-P. 132-138.

83. Bennett S.P., Griffiths G.D., Schor A.M. et al. Factori de creștere în tratamentul ulcerului piciorului diabetic // British Journal of Surgery. 2003. -V.90.-P. 133-146.

84. Benninger M.S., Ferguson B.J., Hadley J.A. et al. Rinosinuzita cronică la adulți: definiții, diagnostic, epidemiologie și fiziopatologie // Otolaryngol. Gâtul capului. Surg. 2003. - V.129 (3 Suppl) - S.l-32.

85. Bernardin J., Yamauchi K., Wewers M.D. et al. Demonstrarea prin hibridizare in situ a exprimării genei IL-lb diferite în macrofagele alveolare umane și monocitele din sânge ca răspuns la lipopolizaharide // J. Immunol - 1988, - Voi 140. - P. 3822-3829.

86. Berstad A., Brandtzaeg P., Stave R. et al. Depunerea de complement activat legată de epiteliu în gastrita asociată cu Helicobacter pylori. Intestin. 1997, v. 40, p. 196 203.

87. Beswick E., Suarez G., Reyes V. H pylori și interacțiunile gazdă care influențează patogenia World J Gastroenterol. 2006, v. 12, p. 5599 -5605.

88. Bhattacharyya A., Pathak S., Datta S. Chattopadhyay, Basu J., Kundu M. Protein kinazele activate de mitogen și factorul nuclear-KB reglează eliberarea interIeukin-8 mediată de Helicobacter pylori din macrofage. Biochim. J. 2002, v.8, p. 121 129.

89. Blaser M. J., Atherton J. C. Persistența Helicobacter pylori: biologie și boală J. Clin. Investi. 2004, v. 113, p. 321-333.

90. Bodger K., Wyatt J.I., Heatley R.V. Secreția mucoasă gastrică a interleukinei-10: relații cu histopatologie, starea Helicobacter pylori și secreția factorului de necroză tumorală-alfa. Intestin. 1997, v. 40, p. 739 744.

91. Bontems P., Robert F., Van Gossum A., Cadranel S., Mascart F. Helicobacter pylori modularea secrețiilor de citokine ale celulelor T ale mucoasei gastrice și duodenale la copii în comparație cu adulți. Helicobacter. 2003, v. 8, p. 216-226.

92. Boyce D.E., Jones W.D., Ruge F. et al. Rolul limfocitelor în vindecarea rănilor dermice umane // Br. J. Dermatol. 2000. - V. 143. - P. 59-65.

93. Braaddus V., Hebert C.A., Vitangeol R.V. et al. Interleukina-8 este un factor chemotactic neutrofil major în lichidul pleural al pacienților cu empiem // Am. Rev. Respira. Dis. 1992.-V. 148. - P. 825 - 830.

94. Brandolini L., Sergi R., Caselli G. et al. Interleukin-1 (3 prime interIeukin-8-a stimulat chemotaxia și eliberarea de elastază în neutrofilele umane prin receptorul său de tip I // Eur. Cytokine Netw. 1997. - V. 8. -P. 173 - 178.

95. Brandtzaeg P. Imunologia amigdalelor și adenoidelor: tot ce trebuie să știe chirurgul ORL // Int. J. Pediatr. Otorinolaringol.2003. V. 67 (Suppl 1) - S69-S76.

96. Brauchle M., Angermeyer K., Hubner G. și Werner S. Inducerea mare a expresiei factorului de creștere a keratinocitelor de către factorii de creștere ai serului și citokinele proinflamatorii în fibroblastele cultivate // Oncogene. 1995. - V. 9. - P. 3199-3204.

97. Brockhaus M. şi colab., 1990 Brockhaus M., Schoenfeld H.J., Schlaerger E.J. et al., Identificarea a două tipuri de receptori TNF pe linii celulare umane prin anticorpi monoclonali // Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1990,-V. 87.-P. 3127-3131

98. Bromberg J. Activarea proteinelor STAT și controlul creșterii // Bioessays. 2001. - V. 23. - P. 161 -169.

99. Brown D.L., Kao W.W., Greenhalgh D.G. Apoptoza reglează în jos inflamația sub marginea plăgii epiteliale în avans: model întârziat în diabet și îmbunătățire cu factori de creștere topici // Chirurgie. 1997. - V. 121. - P. 372-380.

100. Browse N.L., Burnand K.G. Cauza ulceraţiei venoase // Lancet. 1982.-P. 243-245.

101. Caruso R., Fina D„ Paoluzi O.A., Del Vecchio Blanco G., Stolfi C. Et al. Reglarea mediată de IL-23 a producției de IL-17 în mucoasa gastrică infectată cu Helicobacter pylori. EURO. J. Immunol. 2008, v. 38, p. 470 -478.

102. Carveth H.J., Bohnsack J.F., McClntyre T.M. et al. Factorul de activare NeutrophlL (NAF) induce aderența leucocitelor polimorfonucleare la celulele endoteliale și la proteinele matricei subendoteliale // Biochem. Biophys. Res. comun. 1989.-V. 162. -V. 387-393.

103. Cassatella M.A. Producerea de citokine de către neutrofilele polimorfonucleare // Immunol. Astăzi. -1992. V. 16. - P. 21 -26.

104. Chedid M., Rubin J.S., Csaky K.G., Aaronson S.A. Reglarea expresiei genei factorului de creștere al keratinocitelor de către interleukina-1. J Biol. Chim. 1994, 14, 10753-10757.

105. Chen J.D., Lapier J.C., Sauder D.N. et al. Interleukina-1-alfa stimulează migrarea keratinocitelor printr-o cale independentă de factor de creștere epidermic/factor de creștere de transformare alfa. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 729-733.

106. Chiou W.J., Bonin P.D., Harris P.K.W. et al. Factorul de creștere derivat din trombocite induce expresia genei receptorului de interleukine-1 în fibroblastele Balb/c 3T3 // J. Biol. Chim. 1989. - V. 264. - P. 21442-21445.

107. Christensen P. J., Bailie M. B., Goodman R. E., et al. Rolul celulelor epiteliale diminuate GM-CSF în patogenia fibrozei pulmonare induse de bleomicina // Am. J. Physiol. (Lung Cell Mol Physiol). 2000. - V. 279. - L487-L495.

108. Clark R.A.F., Nielsen L.D., Welch M.P. et al. Matricele de colagen atenuează răspunsul colagen-sintetic al fibroblastelor cultivate la TGF-(beta) // J. Cell. Sci. 1995. - V. 108.-P. 1251-1261.

109. Clark-Lewis I., Schumacher C., Baggiilioni M., Moser B. Relații structură-activitate ale interleukinei-8 determinate folosind analogi sintetizați chimic // J. Biol. Chim. 1991. - V. 266. - P. 23128-23134.

110. Colditz I., Zwahlen R., Dewald B., Baggiolini M. Activitatea inflamatorie in vivo a factorului de activare a neutrophlL, o nouă peptidă chimiotactică derivată din monocite umane // Am. J. Pathol. -1989.-V. 134.-P. 755-760.

111. Colotta F., Re F., Polentanitti N. et al. Modularea supraviețuirii granulocitelor și a morții celulare programate de către citokine și produse bacteriene // Sânge. 1992. - V. 80, - P. 2012 - 2020.

112. Corral C.J., Siddiqui A., Wu L. Factorul de creștere a endoteliului vascular este mai important decât factorul de creștere a fibroblastelor de bază în timpul vindecării plăgilor ischemice II Arh. Surg. - 1999. V. 134. - P. 200-205.

113. Crabtree J., Wyatt J., Trejdosiewicz L., Peichl P., Nichols P., Ramsay N., Primrose J., Lindley T. Interleukin-8 expression in Helicobacter pylori infectate, normal, and neoplazic gastroduodenal mucoasa. J. Clin. Cale. 1994, v. 47, p. 61 66.

114. Crabtree J.E., Kersulyte D., Hernandez V. et al. Inducerea Helicobacter pylori a sintezei IL-8 în celulele epiteliale gastrice depinde de genele din rezumatul insulei de patogenitate cag. Intestin. 1997, v. 40 (suppl. 1), A69.

115. Cronauer M.V., Stadlmann S., Klocker H. Sinteza factorului de creștere a fibroblastelor de bază de către celulele mezoteliale peritoneale umane: inducerea de către unterleukin-1 // Am. J. Pathol. 1999. - V. 155. - P. 1977-1984.

116. Dannenberg A.M., Jr., Schofield B.H., Rao J.B. et al. Demonstrarea histochimică a producției de peroxid de hidrogen de către leucocite în secțiuni de țesut fix-congelat în leziuni inflamatorii // "J Leuk. Biol.". 1994. - V. 56. - P. 436-443

117. Demoly P., Crampette L., Mondain M. Assessment of inflammation in noninfectious chronic maxillary sinuzitis // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1994. V. 94. -№1. - P. 95-108.

118. Demoly P., Crampette L., Mondain M., et al. Nivelurile de mieloperoxidază și interleukină-8 în sinuzita cronică. Clin Exp Alergie. 1997. -Y.27. - Nr. 6. - P. 672-675.

119. Deuel T.F., Kawahara R.S., Mustoe T.A., Pierce G.F. Factori de creștere și vindecarea rănilor: factor de creștere derivat din trombocite ca model de citokină // Annu. Rev. Med. 1991. - V. 42. -P. 567-584.

120. Devalaraja R.M., Nanney L.B., Quian Q. et al. Vindecarea întârziată a rănilor la șoarecii knockout CXCR2 // J. Invest. Dermatol. 2000. - V. 115.-P. 234-244.

121. Dinarello C. A. Citokine proinflamatorii // Piept. 2000. -V. 118.-P. 503-508.

122. Dinarello C.A., Cannon J.G., Mier J.W. et al. Activități biologice multiple ale interleukinei 1 recombinate umane // J. Clin. Investi. 1986.-V. 77.-P. 1734-1739.

123. DiPietro L.A., Burdick M., Low Q.E. et al. MlP-la ca chimioatractant critic în repararea rănilor murine // J. Clin. Investi. 1998. - V. 101.-P. 1693-1698.

124. Dovi J.V., He L.-K., DiPietro L. Accelerated wound closure in neutrophil-depleted mice // J. Leukoc. Biol. V. 73. - P. 448-455.

125. Drahman R„ Root R., Wood W. Studies of the effect of experimental diabetes mellitus on antibacterian defense. I. Demonstrarea unui defect în fagocitoză // J. Exp. Med. 1966. - V. 124.-P. 227.

126. Drinkwater S.L., Smith A., Sawyer B.M., Burnand K.G. Efectul exsudatelor de ulcer venos asupra angiogenezei in vitro // Br. J. Surg. - 2002. -V. 89.-P. 709-713.

127. Dunn B.E., Cohen H., Blaser M.J. Helicobacter pylori. Clin. Microbiol. Recenzii. 1997, v. 10, p. 720 741.

128. El-Omar E. Importanța interleukinei-lß în boala asociată cu Helicobacter pylori. Intestin. 2001, v. 48, p. 743 747.

129. Fahey III T.J., Sherry B., Tracey K.J., van Deventer S., Jones II

130.W.G. et al. Producția de citokine într-un model de vindecare a rănilor: apariția MIP-1, MIP-2, cachetină/TNF și IL-1. Citokină. 1990, 2.92.99.

131. Falanga V., Eaglestein W., Bucalo B. et al. Utilizarea locală a factorului de creștere epidermic recombinant uman (h-EGF) în ulcere venoase // J. Derm.Surg. Oncol. 1992.-V. 18. - P604-606.

132. Fels A.O., Cohn Z.A The alveolar macrophage // Appl. Physiol. -1986. V. 60. - P. 353-369, 1986.

133. Figari I.S., Mori N.A., Palladino M.A. Jr. Reglarea migrării neutrofilelor și producției de superoxid de către factorul de necroză tumorală recombinant-a și ß: comparație cu interferon-y și interleukina-lß recombinant. Sânge. 1987. - V. 70. - P. 979 - 984.

134. Fiveson D., Faria D., Nickoloff B. et al. Efluxul de chemokine CXC în timpul vindecării cronice a rănilor: Rolul critic al motivului ELR în angiogeneză. (Rezumat) // J. Invest. Dermatol. 1995. - V. 104. - P. 625.

135. Frank S., Madiener M., Werner S. Factorii de creștere transformatori ßl, ß2 și ß3 și receptorii lor sunt reglați diferențial în timpul vindecării normale și afectate a rănilor // J. Biol. Chim. 1996. - V. 271. -P. 10188-10193.

136. Furuse M., Hata M., Furuse K. et al. Joncțiunile strânse pe bază de Claudin sunt cruciale pentru bariera epidermică a mamiferelor, o lecție de la șoarecii cu deficit de claudin1. // Jurnalul de biologie celulară. 2002. - V. 156.-P. 1099-1111.

137. Galkowski H., Wojewodska U., Olszewski W.L. Chemokine, cytokines, and growth factors in keratinocytes and dermal endothelial cells in the margin of cronice diabetic foot ulcers // Wound Repair Regen - 2006. V. 14. - P. 558-565.

138. Galkowski H., Wojewodska U., Olszewski W.L. Recrutarea scăzută a celulelor imune a crescut expresia moleculelor de adeziune endotelială în marginile ulcerelor cronice ale piciorului diabetic // Wound Repair Regen. -2005. -V. 13.-P. 248-254.

139. Ghaffar O, Lavigne F, Kamil A, et al. Expresia interleukinei-6 în sinuzita cronică: Colocalizarea transcriptelor genelor la eozinofile, macrofage, limfocite T și mastocite // Otolaryngol. Surg cap gât. 1998 apr; 118(4):504-511.

140. Ghazizadeh M., Tos M., Shimizu H. et al. Implicația funcțională a căii de semnalizare 1L-6 în patogeneza cheloidului // J. Invest. Dermatol. 2007. - V. 127. - P. 98-105.

141. Gillis S., Feriga. M.M., Ou W. și Smith K.A. Factor de creștere a celulelor T: Parametri de producție și un microtest cantitativ pentru activitate // J. Immunol - 1978. -V. 120. Str. 2027-2032.

142. Goebeler M., Yoshimura T., Toksoy A. et al. Repertoriul de chemokine al celulelor endoteliale microvasculare dermale umane și reglarea acestuia de către citokine inflamatorii // J. Invest. Dermatol. 1997.-V. 108.-P. 445-451.

143. Goldring M.B., Krane S.M. Modularea prin sinteza recombinantă a interleukinei-1 a colagenilor de tipuri I și III și a nivelurilor de ARNm de procolagen asociate în celulele umane cultivate // J. Biol. Chim. -1987. V. 262. - P. 16724 - 16729.

144. Goodman R.B., Strieter R.M., Frevert C.W. et al. Comparația cantitativă a chemokinelor CXC produse de macrofagele alveolare umane stimulate de endotoxină // Am. J. Physiol. (Lung Cell Mol. Physiol.) 1998. -V. 19. P. L87-L95.

145. Goodson W.H., Hunt T.K. Studii de vindecare a rănilor în diabetul zaharat experimental // J. Surg. Res. 1977. - V. 22. - P/ 221227.

146. Graham D., Opekun A., Osato M. et al. Model de provocare pentru infecția cu Helicobacter pylori la voluntari umani. Intestin. 2004, v. 53, p. 1235 -1243.

147. Grellner W. Detectarea imunohistochimică dependentă de timp a citokinelor proinflamatorii (IL-lbeta, IL-6, TNF-alfa) în rănile pielii umane. Sci. criminalistică. Int. 2002. - Vol. 130. - P. 90-96.

148. Grotendorst G.R., Soma Y„ Takehara K. și Charette M. EGF și TGF-alfa sunt chimioatractanți puternici pentru celulele endoteliale și peptidele asemănătoare EGF sunt prezente la locul de regenerare a țesuturilor // J. Cell. Physiol. 1989,-V. 139.-P. 617-623.

149. Gupta A., Jain G.K., Raghubir R. Un studiu de curs în timp pentru dezvoltarea unui model de rană imunocompromisă, folosind hidrocortizon. J. Pharmacol. Toxicol. 1990, 41, 183-187.

150. Hakkert B.C., Kuijpers T.W., Leeuwenberg J.F. et al. Aderarea neutrofilelor și monocitelor la și migrarea prin monostraturi ale celulei endoteliale activate de citokine: contribuția CD18, ELAM-1 și VLA-4. Sânge. 1991. - V. 78. - V. 2721 - 2726.

151. Hanson D., Murphy P. Demonstrarea activității interleukinei-1 în specimene aparent omogene ale formei pl5 de pirogen endogen de iepure // Infect.Immun.- 1984,- Vol.45.- P.483-490.

152. Harding K.G., Moms H.L., Patel G.K. Știință, medicină și viitor: vindecarea rănilor cronice // BMJ. 2002. - V. 324. - P. 160-163

153. Harris P.R. et al. Gastrita cu Helicobacter pylori la copii este asociată cu un răspuns reglator al celulelor T. Gastroenterologie. 2008, v.134, p. 491-499.

154. He C.F., Cherry C.W., Arnold F. Vasoregularea posturală și mediatorii leziunii de reperfuzie în ulcerația venoasă\\ J. Vase. Surg. -1997. -V. 25.-P. 647-653.

155. Heldin C.-H., Westermark B. Mecanismul de acțiune și rolul in vivo al factorului de creștere derivat din trombocite // Recenzii fiziologice. 1999.-V. 79.-P. 1283-1316.

156. Henke C., Marineili W., Jessum J. et al. Producția de macrofage a factorului de creștere fibroblastic de bază în tulburarea fibroproliferativă a fibrozei alveolare după leziuni pulmonare // Am. J. Pathol. 1993. - V. 143. - P. 1189-1199.

157. Hirsch, A. J., Shenk T. Citomegalovirusul uman inhibă transcrierea genei CC chemokine MCP-1 // J. Virol. 1999. - V. 73. P. 404-410.

158. Hoebe K., Janssen E., Beutler B. Interfața dintre imunitatea înnăscută și adaptativă // Nat. Imunol. 2004. - V. 5. - Nr. 10. - P. 971 - 974.

159. Hofman P. Reglarea moleculară a neutrofIL-apoptozei și ținte potențiale pentru strategia terapeutică împotriva procesului inflamator // Curr. Medicament. Vizează alergia la inflamație. 2004. - V. 3. - P. 1-9.

160. Hornef M.W., Bogdan C. The role of epithelial toll-like receptor expression in host defense and microbial tolerance // J. Endotoxin Res. -2005.-V. 11. -Nr 2. P.124-128.

161. Htibner G., Brauchle M., Smola H. şi colab. Reglarea diferențială a citokinelor proinflamatorii în timpul vindecării rănilor la șoarecii normali și tratați cu glucocorticoizi. Citokină. 1996. - Vol. 8. - P. 548-556.

162. Hyeon Yu. Managementul efuziunii pleurale, empiemului și abcesului pulmonar II Semin. Intervine. Radiol. 2011. - V. 28. - Nr. 1. - P.75-86.

163. Ikinci Ogullari A.Y., Dogu F., Ikinci Ogullari A. Is immune system influenced by adenotonsillectomy in children // Int. J. Pediatr. Otorinolaringol. 2002. - V. 66. - Nr. 3. - P. 251 - 257.

164. Innocenti M., Svennerholm A.-M., Quiding-Jarbrink M. Lipopolisaharidele Helicobacter pylori induc preferenţial producţia de chemokine CXC în monocite umane. Infecție și imunitate. 2001, v. 69, p. 3800-3808.

165. Ishibashi T, Tanaka T, Nibu K, et al. : Factorul de creștere a keratinocitelor și expresia sa receptorului mesager ARN în mucoasa nazală și polipii nazali. Ann. Otol. Rinol. Laringol. 1998, 107: 885-890.

166. Jackman S.H., Yoak M.B., Keerthy S., Beaver B.L. Expresia diferențială a chemokinelor într-un model de șoarece de vindecare a rănilor // Ann. Clin. laborator. Sei. 2000. - V. 30. - P. 201-207.

167. Jameson J., Ugarte K., Chen N. 2002. A role for skin y5 T cells in wend repair // Science. - 2002. - V. 296. - P. 747-749.

168. Jarvis M. A., Borton J. A., Keech A. M., et al. Citomegalovirusul uman atenuează factorul de necroză tumorală alfa interleukinei semnalizării proinflamatorii prin inhibarea activării NF-icB // Journal Of Virology. 2006. - V.80. - Nr. 11. - str. 5588-5598.

169. Jeong J.H., Lee D.W., Ryu R.A. et al. Comparația bacteriologică a miezului amigdalelor în amigdalita recurentă și hipertrofia amigdalelor // Laringoscop. -2007. -V. 117. -Nr 12.-P. 2146-51.

170. Jinguan T., Frydenberg J., Micaida N. colab. Oncogene-a reglată de creștere umană recombinantă induce chemotaxia limfocitelor T // J. Immunol. 1995. - V. 155. - P. 5359-5368.

171. Jonsson K., Guo B.P., Monstein H.J. et al. Clonarea moleculară și caracterizarea a două gene Helicobacter pylori care codifică proteinele de legare a plasminogenului. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2004, v. 101, p. 1852-1857.

172. Jude E.B., Blakytny R., Bulmer J. et al. Factor de creștere transformator-beta 1, 2, 3 și receptorii de tip I și II în ulcerele piciorului diabetic // Diabet. Med. 2002. - V. 19. - P. 440-447.

173. Katagiri M., Asaka M., Kobayashi M., Kudo M., Kato M., Takeda H. Creșterea producției de citokine de către mucoasa gastrică la pacienții cu infecție cu Helicobacter pylori. J. Clin. Gastroenterol. 1997, v. 25, Suppl. 1, S211-214.

174. Keane M.P. Rolul chemokinelor și citokinelor în fibroza pulmonară // Eur. Respira. Rev. 2008. - V. 17. - V.109. - P. 151-156

175. Kern J.A., Lamb R.J., Reed J.C. et al. Expresia genei interleukin-l-beta în monocite umane și macrofage alveolare de la subiecți normali și pacienți cu sarcoidoză // Am. Rev. Respira. Dis. 1988.-V. 137.-P. 1180-1184.

176. Ketlinsky S., Simbirtsev A., Poltorak A., et al. Purificarea și caracterizarea proprietăților imunostimulatoare ale interleukinei umane recombinate-1 p. EURO. Cytokine Net. 1991, 2, 17-26.

177. Khallil N., Bereznay O., Sporn M., Greenberg A.H. Producția de macrofage a factorului de creștere transformator și sinteza de colagen în inflamația pulmonară cronică // J. Exp. Med. 1989.-V. 170. - P. 727 - 737.

178. Kheradmand F., Folkesson H. G., Shum L. et al. Transformarea factorului de creștere-alfa îmbunătățește repararea celulelor epiteliale alveolare într-un nou model in vitro // Am. J. Physiol. 1994. - V. 267. - P. L728-L738.

179. Kibe Y., Takenaka H., Kishimoto S. Expresia spațială și temporală a proteinei de bază a factorului de creștere a fibroblastelor în timpul vindecării rănilor pielii de șobolan II Br. J. Dermatol. 2000. - V. 143. - P. 720-727.

180. Koch A.E., Polverini P.J., Kunkel S.L., et al. Interleukina-8 ca mediator al angiogenezei derivat din macrofage // Știință. 1992. - V. 258.-P. 1798-1801.

181. Kondo T., Ohshima T., Eisenmenger W. Studiu imunohistochimic și morfometric privind expresia temporală a interleukinei-la (IL-la) în rănile pielii umane pentru determinarea vârstei plăgii medico-legale. Int. J.Legal. Med. 1999. - V. 112. - P. 249 - 252.

182. Kovacs E.J. Citokine fibrogenice: rolul mediatorilor imunitari în dezvoltarea fibrozei // Immunol. Astăzi. 1991. - V. 12. - P. 17 -23.

183. Krishnadasan B., Naidu B.V., Byrne K. et al. Rolul citokinelor proinflamatorii în leziunea de ischemie-reperfuzie pulmonară // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003. - V.125. - P. 261-72.

184. Kishimoto T. Interleukin-6: descoperirea citokinei pleiotrope // Artrita Res. Ther. - 2006. V. 8. - Suppl. 2. - P. 2-14.

185. Kuipers E. J., Perez-Perez G. I., Meuwissen S. G. et al.

186. Helicobacter pylori și gastrită atrofică: importanța statutului cagA. J. Natl. Cancer Inst. 1995, v. 87, p. 1777-1780.

187. Kunkel S.L., Chensue S.W., Lukacs N.W. et al. Citokinele derivate din macrofage în inflamația pulmonară. În: Macrofage pulmonare și celule dendritice în sănătate. New York, Marcel Dekker, 1997, p. 183-202.

188. Kunkel S.L., Standiford T., Kasahara K., Strieter R.M.1.terleukin-8 (IL-8): the major neutrophil chemotactic factor in the pulmonar.

189. Exp. Lung Res. 1991,- V. 17.-P. 17-23.

190. Larsen C.G., Anderson A.O., Oppenheim J.J. et al. Producția de interleukină-8 de către fibroblastul dermic uman și keratinocite ca răspuns la tumora interleukin-1 sau factorul de necroză. Imunologie. 1989. - V. 68. -P. 31 -36.

191. Le J., Vilcek J. TNF și IL-1: citokine cu activități biologice suprapuse multiple // Lab. Investi. 1987. V. 56. - P. 234282.

192. Lee A., Whyte M.K., Haslett C. Inhibarea apoptozei și prelungirea longevității funcționale neutrofile de către mediatorii inflamatori // J. Leuk. Biol. 1993. - V. 54. - P. 283-288.

193. Lee HM, Choi JH, Chae SW, et al. Exprimarea receptorului factorului de creștere epidermic și a liganzilor săi în sinuzita cronică // Ann. Otol. Rinol. Laringol. -2003. V.112. -P.132- 138.

194. Leibovich S.J., Polverini P.J., Shepard H.M. et al. Angiogeneza indusă de macrofage este mediată de factorul de necroză tumorală-a // Nature. 1987. - V. 329. - P. 630-632.

195. Leibovich S.J., Ross R. Rolul macrofagelor în repararea rănilor: un studiu cu hidrocortizon și ser antimacrofag. A.m. J. Pathol. -1975.-V. 78.-P. 71 -91.

196. Li Y.Q., Doyle J.W., Roth T.R. Expresia IL-10 și GM-CSF și prezența celulelor prezentatoare de antigen în ulcerele venoase cronice // J. Surg. Res. 1998,-V. 79. - P. 128-135.

197. Lin Z.-Q., Kondo T., Ishida Y. et al. Implicarea esențială a IL-6 în procesul de vindecare a rănilor cutanate, evidențiată de vindecarea întârziată a rănilor la șoarecii cu deficit de IL-6 // J. Leukoc. Biol. 2003. - V. 73. - P. 713-721.

198. Lindholm C., Quiding-Jarbrink M., Lonroth H., Hamlet A., Svennerholm A.-M. Răspunsul local la citokine la subiecții infectați cu Helicobacter pylori. Infecta. Imun. 1998, v. 66, p. 5964 5971.

199. Lipsky B.A., Berendt A.R., Deery H.G. et al. Diagnosticul și tratamentul infecțiilor piciorului diabetic // Plast. Reconst. Surg. 2006. - V. 117(7 Supl.) - P. 212S-238S.

200. Loots M.A.M., Lamme E.N., Zeegelaar J. at al. Diferența de infiltrat celular și matrice extracelulară a ulcerelor cronice diabetice și venoase versus plăgi acute // J. Invet. Dermatol. 1998. - Vol. 111. - P. 850-857.

201. Lopes A.I., Quiding-Jarbrink M., Palha A., Ruivo J., Monteiro L. et al. Expresia citokinelor în infecția pediatrică cu Helicobacter pylori. Laborator Clinic și Diagnostic Imunologie. 2005, v. 12, p. 994 -1002.

202. Lord P., Wilmoth L., Mizel S., McCall C. Expression of interleukin-la and f3 genes by human blood polymorphonuclear leucocytes // J.Clin.Invest.- 1991.- Vol.87.- P. 1312 -1321.

203. Lundberg J.E., Roth T.R., Dunn R.M., Doyle J.W. Comparația nivelurilor de IL-10 în ulcerele de insuficiență venoasă cronică și țesutul donator autolog // Arh. Dermatol. Res. 1998. - V. 290. - P. 669-673.

204. Maas-Szabowski N., Stark H.-J., Fusenig N.E. Reglarea creșterii cheratinocitelor în culturi organice definite prin exprimarea factorului de creștere a keratinocitelor indusă de IL-1 în fibroblastele în repaus. J. Invest. Dermatol. 2000, 114, 1075-1084.

205. Maas-Szabowski, Fusenig N.E. Expresia factorului de creștere indusă de interleukină-1 în fibroblastele postmitotice și în repaus // J. Invest. Dermatol. 1996,-V. 107.-P. 849 - 855.

206. Maciorkowska E., Panasiuk A., Kaczmarski M. Concentrații de citokine ale mucoasei gastrice la copiii cu alergie alimentară și infecție cu Helicobacter pylori. Lumea J. Gastroenterol. 2005, v. 11, p. 6751-6756.

207. Madtes D.K., Klima L.D., Rubenfeld G. et al. Niveluri crescute ale factorului de creștere transformator alfa în lichidul de lavaj bronhoalveolar la pacienții cu sindrom de detresă respiratorie acută // Am. J. Respira. Crit. Care Med. 1998.-V. 158. - P. 424^130.

208. Marchese C., Chedid M., Dirsch O.R. Modularea factorului de creștere a keratinocitelor și a receptorului său în reepitelizarea pielii umane // J. Exp. Med.- 1995,-V. 182.-P. 1369-1376.

209. Martinet Y, Menard O, Vaillant P et al. Citokine în fibroza pulmonară umană // Arhivele de toxicologie. 1996. - V. 18.Supliment. - P. 127-139.

210. Martinez F.O., Gordon S., Locati M., Mantovani A. Profilul transcripțional al diferențierii și polarizării monocite-tomacrofage umane: molecule noi și modele de expresie a genelor // J. Immunol. 2006. - V. 177. - P. 7303-7311.

211. Matsushima K., Oppenheim J.J. Interleukina-8 și MCAF: noi citokine inflamatorii inductibile de IL-1 și TNF // Citokină. 1991. V.l.P. 2-13.

212. Medzhitov R., Janeway Jr. C.A. Recunoașterea imună înnăscută și controlul răspunsurilor imune adaptative // ​​Semin. Imunol. - 1998. - V.10. Nr.5.-P. 351 - 353.

213. Michel G., Kemeny L., Peter R.U. et al. Chemotaxia mediată de receptorul de interleukina-8 a celulelor epidermice umane normale // FEBS Lett. -1992.-V. 305.-P. 241-243.

214. Middleton M.H., Norris D.A. Expresia ICAM-1 indusă de citokine în keratinocite umane este foarte variabilă în tulpinile de keratinocite de la diferiți donatori // J. Invest. Dermatol. 1995. - V. 104. -P. 489-496.

215. Min Y.-G., Lee K.S. Rolul citokinelor în rinosinuzită // J. Korean. Med. Sci. 2000. - V. 15. - P.255-259.

216. Mizutani H., Black R., Kupper T. Diferite strategii de producție și procesare a interleukinei-1 în keratinocite și monocite. Citokină. 1989.-V. 1. - P. 78 - 82.

217. Moore B.B., Christensen P.J., Wilke C., et al. Fibroza pulmonară indusă de izotiocianatul de fluoresceină este reglată de proteina-1 chemoatractantă a monocitelor și receptorul de chemokine CC-2. Cufăr. -2001. -V. 120.-(1 supl.) - S4-S4.

218. Moore B.B., Coffey M.J., Christensen P.J., et al. GM-CSF reglează fibroza pulmonară indusă de bleomicina printr-un mecanism dependent de prostaglandine // J. Immunol. 2000. - V. 165. - P. 4032^1039.

219. Moore K., Ruge F., Harding K.G. Limfocitele T și lipsa macrofagelor activate în biopsiile marginilor plăgii din ulcerele cronice ale picioarelor // Br. J. Dermatol. 1997. - V. 137. - P. 188-194.

220. Mori R., Kondo T., Ohshima T. et al. Vindecarea accelerată a rănilor la șoarecii cu deficit de receptor p55 de factor de necriză tumorală cu inflL-trație redusă de leucocite // FASEB J. 2002. -V. 16.- P. 963-974.

221. Moses H.L., Yang E.L., Pietenpol J.A. Stimularea TGFb și inhibarea proliferării celulare: noi perspective mecanice // Cell. 1990.-V. 63.-P.245-247.

222. Moyer K.E., Saggers G.C., Allisson G.M. et al. Efectele inteiieukin-8 asupra maturării țesutului de granulație //J. Celulă. Physiol. 2002. -V. 193.-P. 173-179.

223. Mueller R.V., Hunt T.K., Tokunada A., Spencer E.M. Efectul factorului asemănător insulinei asupra variabilelor de vindecare a rănilor și macrofagelor la șobolani //Arh. Surg. 1994.-V. 129. - P. 262-265.

224. Mustoe TA, Pierce GF, Morishima C, Deuel TF. Accelerarea reparării tisulare indusă de factorul de creștere prin activități directe și inductive într-un ulcer dermic de iepure model II J.C.Jin. Invest.- 1991. -V. 87. P.694-703.

225. Nagaoka T., Kaburagi Y., Hamaguchi Y. et al. Vindecarea întârziată a rănilor în absența moleculei de adeziune intercelulară-1 sau a expresiei L-selectinei // Am. J. Pathol. 2000. - V. 157. - P. 237-247.

226. Nathan C. Produse secretoare ale macrofagelor // J. Clin. Investi. -1987. -V. 79.-P. 319-326.

227. Nelson K.D. Chemotaxie sub agaroză // J. Immunol. 1975. -V. 115. -P. 1650.

228. Niessen F.B., Andriessen M.P., Schalkwijk J. et al. Factorii de creștere derivați din cheratinocite joacă un rol în formarea cicatricilor hipertrofice // J. Pathol. 2001. - V. 194. - P. 207-216.

229. Nissen N.N., Polverini P.J., Koch A.E/ et al. Factorul de creștere endotelial vascular mediază activitatea angiogenă în timpul fazei de proliferare a vindecării rănilor // Am. J. Pathol. 1998. - V. 152. - P. 14451452.

230. Nolan C.M., Beaty H.N., Bagdade J.D. Caracterizarea ulterioară a funcției bactericide afectate a granulocitelor la pacienții cu diabet zaharat slab controlat // Diabet. 1978. - Vol. 27. - 889-894.

231. Nonoyama T., Harada T., Shinogi J. et al. Localizarea imunohistochimică a citokinelor și a moleculelor de adeziune celulară în mucoasa sinusului maxilar în sinuzita cronică // Auris Nasus Laiynx. 2000. - V. 27. - Nr. l.-P. 51-58.

232. Norrby K. Interleukin-1-alpha and de novo mammalian angiogenesis // Micro vase. Res. 1997. - V. 54. - P. 58-64.

233. O"Kane S., Ferguson M.W.J. Transforming growth factor and wealing healing //Int. J. Biochem. Cell. Biol. 1997. - V. 29. - P. 63-78.

234. Och H.D., Igo R.P. Testul cu diapozitive NBT: O metodă simplă de screening pentru depistarea bolii granulomatoase cronice și a femeilor cu venituri // J. Pediatr. 1973. - V. 83. - P. 77 - 82.

235. Oderda G., Vivenza D., Rapa A. et al. Creșterea interleukinei-10 în infecția cu Helicobacter pylori ar putea fi implicată în mecanismul de protecție împotriva alergiilor // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2007, v. 45, p. 301-305.

236. Ohga S., Nomura A., Takada H., Hara T. Aspecte imunologice ale infecției cu virusul Epstein-Barr // Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2002. - V. 44. - P. 203-215.

237. Ohno Y., Lee J., Fusunyan R.D. et al. Proteina inflamatorie a macrofagelor-2: reglarea cromozomială în celulele epiteliale intestinale subțiri de șobolan // Proc. Natl. Acad. Sei. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1997. - V. 94. - P. 10279 - 10284.

238. Ono I., Gunji H., Zhang J.Z. et al. Studii asupra citokinelor legate de vindecarea rănilor în fluidul plăgii la locul donorului // J. Dermatol. Sei. 1995.-V. 10.-P. 241-245.

239. Parsonnet J., Friedman G., Vandersteen D. şi colab. Infecția cu Helicobacter pylori și limfomul gastric // N. Engl. J. Med. 1994. - V. 330.-P. 1267-1271.

240. Pawankar R., Nonaka M. Mecanisme inflamatorii și remodelare în rinosinuzita cronică și polipi nazali // Rapoarte curente despre alergii și astm. 2007. - V. 7. - P. 202 - 208.

241. Perez-Ruiz M., Ros J., Morales-Ruitz M. et al. Producția de factor de creștere endotelial vascular la macrofagele peritoneale ale pacienților cirotici: reglarea de către citokine și ipopolizaharidă bacteriană // Hepatologie. 1999. - V. 29. - P. 1057 - 1063.

242. Pessi T., Virta M., Adjers K. et al. Factori genetici și de mediu în imunopatogeneza atopiei: interacțiunea infecției cu Helicobacter pylori și genetica IL-4. //Int. Arc. Alergie Imunol. -2005,- V.137.-P. 282-288.

243. Peterson J.M., Barbul A., Breslin R.J. et al. Semnificația limfocitelor T în vindecarea rănilor // Surg. 1987. - V. 102. - P. 300-305.

244. Peveri P., Walz A., Dewald B., Baggiolini M. Un nou factor de activare a neutrofilelor produs de fagocitele mononucleare umane //J. Exp. Med. 1988. - V. 167. - P. 1547 - 1259.

245. Pierce G.F., Mustoe T.A., Senior R.M. et al. Vindecarea incizională in vivo a rănilor sporită de factorul de creștere derivat din trombocite și proteinele homodimerice ale genei c-sis recombinate //J. Exp.Med.- 1998. -V.167. p. 974-987.

246. Piquet P.F., Collart M.A., Grau G.E. et al. Cerința factorului de necroză tumorală în dezvoltarea fibrozei pulmonare induse de silice // Nature (Londra). 1990. - V. 344. - P. 245 - 247.

247. Ponder BA, Wilkinson MM (1981) Inhibarea fosfatazei alcaline de țesut endogen cu utilizarea conjugatelor de fosfatază alcalină în imunohistochimie // J. Histochem. 1981. -V.29.-P. 981.

248. Portal-Celhay C., Perez-Perez G.I. Răspunsurile imune la colonizarea Helicobacter pylori: mecanisme și rezultate clinice. Știința Clinică. 2006, v. 110, p. 305-314.

249. Queiroz D., Bittencourt P., Guerra J. et al. Polimorfismul IL-11RN și tulpinile de Helicobacter pylori pozitive cagA cresc riscul de ulcer duodenal la copii. Pediatr. Res. 2005, v. 58, p. 892896.

250. Quiding M., Granstrom G., Nordstrom I. et al. Frecvența ridicată a celulelor producătoare spontane de interferon gamma în amigdalele umane: rolul celulelor accesorii locale și al factorilor solubili // Clin. Exp. Imunol. 1993.-V. 91.-P.157.

251. Rad R., Dossumbekova A., Neu B. et al. Polimorfismele genelor citokinelor influențează expresia mucoasei citokinelor, inflamația gastrică și colonizarea specifică gazdei în timpul infecției cu Helicobacter pylori. Intestin. 2004, v. 53, p. 1082 1089.

252. Rad R., Prinz C., Neu B. et al. Efectul sinergic al factorilor de virulență Helicobacter pylori și al polimorfismelor interleukinei-1 pentru dezvoltarea histologică severă în mucoasa gastrică. J. Infectează. Dis. 2003, v. 188, p. 271-281.

253. Raghavan S., Holmgren J. Celula T supresoare CD4+ CD25+ reglează inflamația și boala induse de patogen. FEMS Immunol. Microbiol medical. 2005, v. 44, p. 121 127.

254. Raghow R. Rolul matricei extracelulare în vindecarea rănilor postinflamatorii și fibroza (Review) // FASEB J. 1994. - V. 8. - P. 823 - 831.

255. Raines E.W., Dower S.K., Ross R. Activitatea mitogenă a interleukinei pentru fibroblaste și celulele musculare netede se datorează PDGF-AA // Știință. -V. 243.-P. 393-394.

256. Rappolee D.A., Mark D., Banda M.J., Werb Z. Macrofagele rănii exprimă TGalpha și alți factori de creștere in vivo: analiză prin fenotiparea ARNm // Știință. 1988. - V. 241. - P. 708-712.

257. Rennekampff H.-O., Hansbrough J.F., Kiessig V. şi colab. Interleukina-8 bioactivă se exprimă în răni și îmbunătățește vindecarea rănilor // J. Surg. Res.-2000.-V. 93.-P. 41-54.

258. Rhyoo C., Sanders S.P., Leopold D.A., Proud D. Sinus mucosal 1L-8 gene expression in chronic rhinosinusitis // J. Allergy Clin. Imunol. 1999. - V. 103. - P. 395-400.

259. Richard J.L., Parer-Richard C., Daures J.P. et al. Efectul factorului de creștere a fibroblastelor de bază topic asupra vindecării ulcerului neuropatic diabetic cronic al piciorului. Diabetes Care 1995; 18: 64-69.

260. Rieder G., Fischer W., Rainer H. Interacțiunea Helicobacter pylori cu celulele gazdă: funcția moleculelor secretate și translocate. Opinie actuală în microbiologie. 2005, v. 8, p.67-73.

261. Rifkin D.V., Moskatelli D. Recent developments in the cell biology of basic fibroblast growth factor // 1989. J. Cell. Biol. - V. 109.-P. 1.

262. Roberts A.B., Russo A., Felici A., Flander K.C. Smad3: un jucător cheie în mecanismele patogenetice dependente de TGF-beta // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. - V. 995.-P. 1-10.

263. Roberts A.L., Connolly K.L., Kirse D.J. et al. Detectarea streptococului de grup A în amigdalele de la copii și adolescenți relevă o rată ridicată de purtare asimptomatică a streptococilor // BMC Pediatr. 2012. - V. 12. - Nr. 3. - P. 1-9.

264. Robinson K. şi colab. Boala ulcerului peptic indus de Helicobacter pylori este asociată cu răspunsuri reglatoare inadecvate ale celulelor T. Intestin. 2008, v.57, p. 1375-1385.

265. Robson M.C., Mustoe T.A., Hunt T.K

266. Factori de creștere recombinanți în vindecarea rănilor // Am J Surg. 1998. -V.176. -P. 80S-82S.

267. Robson M.C., Phillips L.G., Lawrence W.T., el al. Siguranța și efectul factorului de creștere a fibroblastelor de bază recombinant aplicat local asupra vindecării leziunilor cronice de presiune // Ann. Surg. 1992. - V. 216. -P.401-406.

268. Rose R., Raines E.W., Bowen-Pope D.F. Biologia factorului de creștere derivat din trombocite // Celulă. 1986. - V. 46. - P. 155-169.

269. Rook J.A.W., Stule J., Umar S., Dockrell H.M. O metodă simplă pentru solubilizarea NBT redus și utilizarea sa ca test colorimetric pentru activarea macrofagelor umane de către interferon // J. Immunol. Met.- 1985.-V.82.-P.161.

270. Root R.K., Metcalf J., Oshino N., Chance B. Eliberarea de peroxid de oxigen din granulocitele umane în timpul fagocitozei. I. Documentare, cuantificare şi unii factori de reglare // 1975. -J.Clin.Invest. V. 55. - P. 945.

271. Rudack C., Stoll W. Bachert C. Citokine în polipoză nazală, sinuzită acută și cronică // American Journal of Rhinology. 1998.- V.12. P.383-388.

272. Sakai S, Endo Y, Ozawa N, et al. Caracteristicile epidermei și stratului cornos al șoarecilor fără păr cu diabet zaharat indus experimental // J. Invest. Dermatol. 2003. - V. 120. - P. 79-85.

273. Sato Y., Ohshima T. Expresia ARNm a citokinelor proinflamatorii în timpul vindecării rănilor cutanate la șoareci: un studiu preliminar pentru estimarea vârstei rănilor medico-legale (II) // Int. J.Legal. Med.-2000. V.l 13. P. 140-145.

274. Sato Y., Ohshima T., Kondo T. Rolul reglator al interleukinei-10 endogene în răspunsul inflamator cutanat al vindecării rănilor murine // Biochem. Biophys. Res. comun. - 1999. V. 265. - P. 194199.

275. Sauder D.N., Kilian P.L., McLane J.A., Quick T.W., Jakubovich H. et al. Interleukina-1 îmbunătățește vindecarea rănilor epidermice // Lymphokine Res. 1990. - V. 9. - P. 465-473.

276. Savard M., Gosselin J. Imunosupresia virusului Epstein-Barr a imunității înnăscute mediată de fagocite // Virus Research. - 2006. - V. 119.-P. 134-145.

277. Sawai N., Kita M., Kodama T., et al. Rolul interferonului y în răspunsurile inflamatorii gastrice induse de Helicobacter pylori într-un model de șoarece. Infecta. Imun. 1999, v. 67, p. 279-285.

278. Schmausser B., Josenhans C., Endrich S. şi colab. Reglarea în jos a exprimării CXCR1 și CXCR2 asupra neutrofilelor umane de către Helicobacter pylori: un nou mecanism patomic în infecția cu H. pylori? // Infecție și imunitate. 2004. - v. 72. - p. 6773 - 6779.

279. Schmid P., Cox D., BIL-be G. Receptorul TGF-P și TGF-p de tip II în epiderma umană: expresie diferențială în rănile cutanate acute și cronice //J. Pathol.- 1993,-V. 171. P. 191-197.

280. Schröder J.-M., Sticherling M., Henneicke și colab. IL-lß sau factorul de necroză tumorală-a stimulează eliberarea a trei proteine ​​neutrofIL-chemotactice rezolvate cu NAP/IL-8 în fibroblastele dermice umane // J. Immunol. 1990. - V. 144. - P. 2223 - 2232.

281. Schroeder J., Mrowietz U., Morita E., Christophers E. Purificarea și caracterizarea biochimică a unei peptide de activare a neutrofilelor derivate de monocite umane care nu are activitate de interleukin-1 // J. Immunol. 1987. - V. 139. - P. 3474 - 3483.

282. Scott Algood H.M., Cover T.L. Persistența Helicobacter pylori: o privire de ansamblu asupra interacțiunilor dintre H. pylori și apărarea imună a gazdei. Clin. Microbiol. Recenzii. 2006, v. 19, v. 597 613.

283. Seidman C., Raffetto J.D., Overman K.C., Menzoian J.O. Fibroblastele ulceroase venoase răspund la factorul de creștere de bază al fibroblastului la nivelul proteinei ciclului celular // Ann. Vază. Surg. 2006. - V. 20. - P. 376-380.

284. Sherry B., Cerami A. Cachectina/factorul de necroză tumorală exercită controlul endocrin, paracrin și autocrin al răspunsului inflamator//J. Celulă. Biol. 1988. - V. 107. - P. 1269-1277.

285. Shimizu T., Hamna H., Ohtsuka Y., Kaneko K., Gupta R. et al. Citokine în mucoasa gastrică a copiilor cu infecție cu Helicobacter pylori. Acta Pediatr. 2004, v.93, p.322 326.

286. Sibille Y., Reynolds H.Y. Macrofage și neutrofile polimorfonucleare în apărarea pulmonară și leziuni // The American Review of Respiratory Disease. 1990. - V. 141. - Nr. 2. -471-501.

287. Sica A, Wang JM, Colotta F, et al. Expresia genei chimiotactică a monocitelor și a factorului de activare indusă în celulele endoteliale de IL-1 și factorul de necroză tumorală // J. Immunol. 1990. - V. 144. - P. 3034 -3038.

288. Silva-Mejias C., Gamboa-Antinolo F., Lopes-Cortes L.F. et al.1.terleukin-13 în lichidele pleurale de diferite etiologii // Torac. 1995. 1. V. 108.-P. 942-945.

289. Simpson D.M., R. Ross. Leucocitul neutrofil în repararea rănilor: un studiu cu ser antineutrofil // J. Clin. Investi. 1972. -V. 51. - P. 2009-2023.

290. Sims J., Giri J., Dower S. Cei doi receptori de interleukină-1 joacă roluri diferite în acțiunile IL-1 // Clin.Immunol.Imunopath.- 1994.-Vol.72.- P.9-14.

291. Cântărețul A.J., Clark R.A.F. Mecanisme ale bolii: vindecarea rănilor cutanate // N. Engl. J. Med. 1999. - V. 341. - P. 738 - 746.

292. Smart S.J., Casale T.B. Migrarea neutrofilelor transcelulare indusă de interleukina-8 este facilitată de celulele epiteliale endoteliale și pulmonare // Am. J. Resp. Celulă. Mol. Biol. 1993. - V. 9. - P. 489 -495.

293. Smart S.J., Casale T.B. Celulele epiteliale pulmonare facilitează chemotaxia neutrofilelor indusă de TNF-alfa. Un rol al rețelei de citokine // J. Immunol. 1994. - V. 152. - P. 4087 - 4094.

294. Smith E., Hoffman R. Multiple fragments related to angiostatin and endostatin in fluid from venous leg ulcers // Wound Repair Regen. -2005.-V. 13.-P. 148-157.

295. Smith M., Hold G., Tahara E., El-Omar E. Cellular and molecular aspects of gastric cancer. World J Gastroenterol. 2006, v. 12, p.2979-2990.

296. Smith W.B., Gamble J.R., Clare-Lewis I., Vadas M.A. Interleukina-8 induce migrarea transendotelială a neutrofilelor // Imunologie. 1991. - V. 72. - P. 65 - 72

297. Soma Y., Dvonch V., Grotendorst G.R. Homodimerul AA al factorului de creștere derivat din trombocite este izoforma predominantă în trombocitele umane și în lichidul plăgii umane acute // FASEB. 1992. - V. 6. - P. 29963001.

298. Standi ford T.J., Kunkel S.L., Basha M.A. et al. Interleukin-8 expresia genei de către o linie de celule epiteliale pulmonare: un model pentru rețelele de citokine în plămân // J. Clin. Investi. 1990. - V. 86. - P. 1945-1953.

299. Stanley A.C., Park H.Y., PhlL-lips T.J. et al. Creșterea redusă a fibroblastelor dermice din ulcere venoase cronice poate fi stimulată cu factori de creștere // J. Vase. Surg. 1997. - V. 26. - P. 994-999.

300. Stierna P., Carlsoo B. Histopathological observations in chronic maxillary sinuzitis. // Acta Otolaryngol. (Stockh). 1990. - V. 10. - P. 450-458.

301. Strieter R. M., Chensue S. W., Basha M. A., et al. Expresia genei macrofagelor alveolare umane a interleukinei-8 de către TNF-a, LPS și IL-b // Am. J. Respira. Celulă. Mol. Biol. 1990. V. 2. - P. 321-326.

302. Strieter R.M., Kunkel S.L., Bone R.L. Rolul factorului de necroză tumorală în stările de boală și inflamație // Crit. Care Med. 1993. - V. 21.-P. 5447-5463.

303. Strieter R.M., Kunkel S.L., Showell H.J., et al. Expresia genei celulelor endoteliale a unui factor chemotactic neutrofil de către TNF, LPS și IL-1 //Science. 1989. - V.243.-P. 1467-1469.

304. Strieter R. M., Phan S. H., Showell H. J., et al. Expresia genei factorului chemotactic neutrofil indus de monokine în fibroblastele umane // J. Biol. Chim. 1989. - V. 264. - P. 10621-10626.

305. Strieter R. M., Polverini P. J., Kunkel S. L., et al. Rolul funcțional al motivului ELR în angiogeneza mediată de chemokine CXC // J.

306. Biol. Chim. 1995. - V. 270. - P. 27348-27357.

307. Subramaniam M., Saffaripour S., Van De Water L. et al. Rolul selectinelor endoteliale în repararea plăgilor // Am. J. Pathol. 1997. - V. 150. -P. 1701-1709.

308. Sugiyama M., Uekawa M., Yamane H. et al. Influența IL-6 asupra proliferării și diferențierii limfocitelor amigdale și detectarea celulelor producătoare de IL-6 în amigdale. Acta Otolaryngol. 1991. - suppl. 486. -P. 245-253.

309. Sumiyoshi K., Nakao A., Setoguchi Y. et al. Smads reglează contracția gelului de colagen de către fibroblastele dermice umane // Br. J. Dermatol. 2003. - V. 149. - P. 464-470.

310. Sunderkotter C., Steinbrink K., Goebeler M. şi colab. Macrofage şi angiogeneză // J. Leuk. Biol. 1994. - V. 55. - P. 410-422.

311. Suzuki H., Takahashi Y., Wataya H. şi colab. Mecanisme de recrutare de neutrofile induse de IL-8 în sinuzita cronică // J Allergy Clin. Imunol. 1996. - V.98. - P. 659-670.

312. Takashima M., Furita T., Hanai H. et al. Efectele infecției cu Helicobacter pylori asupra secreției de acid gastric și a nivelurilor serice de gastrină la gerbili mongoli. Intestin. 2001, v. 48, p. 765 773.

313. Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors // Annu. Rev. Imunol. 2003. - Vol. 21. - P. 335-376.

314. Tedeschi A, Palumbo G, Milazzo N, Miadonna A. Nazal neutrophilia and eozinophilia induced by challenge with platelet activating factor. J. Alergie Clin. Imunol. 1994. - V.93. - P.526-33.

315. Thornton S.C., Pot S.B., Walsh B.J. et al. Interacțiunea celulelor imune și ale țesutului conjunctiv: efectele limfokinelor și monokinelor asupra creșterii fibroblastelor // J. Leuk. Biol. 1990. - V. 47. - P. 312-320.

316. Toews G.B. Citokinele și plămânul // European Respiratory

317. Jurnal. 2001. - V. 18. - Suppl. 34. - P. 3s-17s

318. Togawa S., Joh T., Itoh M. și colab. Polimorfisme ale genei interleukinei-2 asociate cu risc crescut de atrofie gastrică din infecția cu Helicobacter pylori. Helicobacter. 2005, v. 10, p. 172-178.

319. Tokushige E., Itoh K., Ushikai M. et al. Localizarea mARN-ului IL-1 beta și a moleculelor de adeziune celulară în mucoasa sinusului maxilar a pacienților cu sinuzită cronică // Laringoscop. 1994. - V.104. - Nr. 10.-P. 1245-1250.

320. Tracey K., Cerami A. TNF-a citokine pleiotrope și țintă terapeutică // Ann. Rev. Med. 1994. - V. 45. - P. 491-503.

321. Trengove N.J., Bielefeldt-Ohmann H. și Stacey M.C. Activitate mitogenă și niveluri de citokine în ulcerele cronice care nu se vindecă și se vindecă // Wound Rep. Reg. 2000. - Vol. 8. - P. 13-25.

322. Trengove N. J., Stacey M. C., MacAuley S. et al. Analiza mediilor plăgilor acute și cronice: rolul proteazelor și al inhibitorilor lor // Wound Repair Regen. 1999. - V. 7. - P. 442-452.

323. Ulich T.R., Yin S., Guo K., şi colab. Injectarea intratraheală de endotoxină și citokine. 11. Interleukina-6 și factorul de creștere transformator beta inhibă inflamația acută // Am. J. Pathol. -1991. V. 138. -P.1097-101.

324. Ulich T.R., Yin S.M., Guo K.Z. et al. Administrarea intratraheală de endotoxine și citokine. TIL Antagonistul receptorului de interleukină-1 (IL-1) inhibă inflamația acută indusă de endotoxină și IL-1 // Am. J. Pathol. 1991. - V. 138. - P. 521-4.

325. Van Damme J., van Beeumen J., Opdenakker G., Billiau A. O nouă secvență NH2-terminală caracterizează monokinele umane care posedă activitate chimiotactică a neutrofilelor, reactivă la piele și de promovare a granulocitei // J. Exp. Med. 1988.-V. 167. - P. 1364-1367.

326. Van Kempen M.J., Rijkers G.T., Van Cauwenberge P.B. Răspunsul imun în adenoide și amigdale // Int. Arc. Alergie Imunol. 2000. - V. 122.-№1.-P. 8-19.

327. Van Vlem B, Vanholder R, De Paepe P, Vogelaers D, Ringoir S. Immunomodulating effects of antibiotics // Infection. 1996. - V.24. -P. 275.

328. Vandermeer J., Sha Q., Lane A.P., Schleimer R.P. Imunitatea înnăscută a cavității sinonazale: expresia ARN-ului mesager pentru componentele cascadei complementului și receptorii de tip toll // Arh. Otolaringol. Surg cap gât. -2004. V.130. - Nr. 12. - P. 1374-1380.

329. Vegesna V., McBride W.H., Taylor J.M.G., Withers H.R. Efectul interleukinei-1 ¡3 sau al factorului de creștere transformator-P asupra vindecării rănilor cutanate murine afectate de radiații. J. Surg. Res. 1995, 59, 699-704.

330. Wagner S, Coerper S, Fricke J et al. Comparația surselor inflamatorii și sistemice ale factorilor de creștere în rănile umane acute și cronice // Wound Repair Regen. 2003. - V. 11. - P. 253-60.

331. Wallace H.J., Stacey M.C. Nivelurile factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-alfa) și receptorii TNF solubili în ulcerele venoase cronice ale picioarelor -corelații cu starea de vindecare // J. Invest. Dermatol. 1998. - V. 110. - P. 292-296.

332. Werner S. Keratinocyte Growth Factor: A Unique Player in Epithelial Repair Processes // Cytokine & Growth Factor Rev. 1998. -Vol. 9.-P. 153 - 165.

333. Werner S., Breden M., Hubner G. et al. Inducerea expresiei factorului de creștere a keratinocitelor este redusă și întârziată în timpul vindecării rănilor la șoarecele cu diabet genetic // J. Invest. Dermatol. 1994. - V. 103.-P. 469-473.

334. Werner S., Grose R. Reglarea vindecării rănilor prin factori de creștere și citokine. Physiol. Rev. 2003. - V. 83. - P. 835 - 870.

335. Werner S, Smola H, Liao X și colab. Funcția KGF în morfogeneza epitelială și reepitelizarea plăgii // Știință. -1994.-V. 266.-P. 819-822.

336. Wertheimer E., Spravchikov N., Trebicz M. şi colab. Reglarea proliferării și diferențierii pielii la șoarecele nul: implicație pentru complicațiile cutanate ale diabetului // Endocrinologie. 2001. - V. 142. -P. 1234-1241.

337. Whitney A.E., Guarner J., Hutwagner L., Gold B.D. Gastrita cu Helicobacter pylori la copii și adulți: studiu histopatologic comparativ. Ann. Diag. Pathol. 2000, v. 5, p. 279 285.

338. Widegren H., Erjefalt J., Korsgren M. şi colab. Efectele TNFa intranazal. privind recrutarea și activitatea granulocitelor la subiecții sănătoși și la pacienții cu rinită alergică // Respir. Res. 2008. - V.9. - Nr 1. -P.15.

339. Wu L., Brucker M., Gruskin E. et al. Efecte diferențiate ale factorului de creștere BB derivat din trombocite în accelerarea vindecării rănilor la animalele în vârstă față de cele tinere: impactul hipoxiei tisulare // Piast. Reconstr. Surg. 1997.-V. 99,- P.815-824.

340. Wu L., Pierce G.F., Galiano R.D., Mustoe T.A. Factorul de creștere a keratinocitelor induce țesutul de granulație în plăgile dermice ischemice. Importanța interacțiunilor celulelor epitelio-mezenchimale // Arh. Surg. - 1996.-V. 131.-P. 660-666.

341. Xuan J., Deguchi R., Watanabe S. et al. Relația dintre polimorfismul genei IL-lbeta și nivelurile IL-lbeta ale mucoasei gastrice la pacienții cu infecție cu Helicobacter pylori. J. Gastroenterol. 2005, v. 40, p. 796 -801.

342. Yamaoka Y., Kita M., Sawai N., Kashima K., Imanishi J. Inducerea diferitelor citokine și dezvoltarea inflamației mucoase severe de către tulpinile Helicobacter pylori pozitive ale genei cagA. Intestin. 1997, v. 41, p. 442-451.

343. Yee J., Christou N.V. Rolul local al factorului de necroză tumorală alfa în modularea funcției neutrofile la locurile de inflamație // Arch. Surg. 1994. - V. 129. - P. 1249 - 1255.

344. Yuo A., Kitagawa S., Kasahara T., Matsushima K. et al. Stimularea și amorsarea neutrofilelor umane de către interleukina-8: cooperare cu factorul de necroză tumorală și factorii de stimulare a coloniilor // Sânge. 1991. - V. 78. - P. 2708 - 2714.

345. Yurochko, A. D., Huang E. S. Legarea citomegalovirusului uman la monocitele umane induce expresia imunoreglatoare a genei // J. Immunol. -1999. -V. 162. P. 4806-4816.

346. Zhao L.L., Davidson J.D., Wee S.C. et al. Efectele oxigenului hiperbaric și ale factorilor de creștere în ulcerele ischemice ale urechii de iepure // Arh. Surg. -1994. V. 129. - P. 1043 - 1049.

347. Zuercher A.W., Coffin S.E., Thurnheer M.C. et al. Țesutul limfoid asociat nazal este un loc inductiv al mucoasei pentru răspunsurile imune umorale și celulare specifice virusului // J. Immunol. 2002. - V.168. - Nr 4. - 1796 - 1803.

Vă rugăm să rețineți că textele științifice prezentate mai sus sunt postate doar în scop informativ și au fost obținute prin recunoașterea textului disertației originale (OCR). Prin urmare, ele pot conține erori asociate cu algoritmii de recunoaștere imperfect. Nu există astfel de erori în fișierele PDF ale disertațiilor și rezumatelor pe care le livrăm.

10030 0

Citokine proinflamatorii

Grupul de citokine proinflamatorii care sunt deosebit de importante în patogeneza bolilor reumatismale inflamatorii include TNF-α, IL-1, IL-6 și IL-8. TNF-a și IL-1 sunt sintetizate în paralel, au capacitatea de a se induce reciproc producția și prezintă numeroase efecte comune.

TNF-a
structura sa seamănă cu moleculele transmembranare și este sintetizată de monocite, macrofage și limfocite sub influența endotoxinelor, virusurilor și altor citokine. Există două tipuri de receptori TNF pe celulele țintă. A fost descoperită o formă solubilă a receptorului, care este, de asemenea, implicată în implementarea efectelor biologice ale TNF-a. TNF-α este o citokină proinflamatoare foarte importantă, care este, de asemenea, implicată în dezvoltarea cașexiei în neoplasmele maligne. O creștere marcată a concentrației de TNF-α se găsește la pacienții cu sepsis și se corelează cu un prognostic prost.

TNF-alfa, împreună cu IL-1, joacă un rol important în distrugerea cartilajului în RA. Cu toate acestea, în LES, scăderea producției de TNF-α este asociată cu purtarea HLA-DR4 și cu o incidență scăzută a nefritei. Administrarea de TNF-α recombinant la șoareci cu boală asemănătoare lupusului care se dezvoltă spontan (NZBxNZW F1) suprimă activitatea bolii. Astfel, TNF-a poate fi implicat atât în ​​dezvoltarea, cât și în prevenirea patologiei autoimune.

IL-1 familia este formată din trei molecule: IL-1 α, IL-1 β și antagonist al receptorilor IL-1. IL-1 α și IL-1 β sunt sintetizate de macrofage și monocite, precum și de EC, celule epiteliale, fibroblaste, limfocite T activate etc. În acest caz, IL-1 β poate fi găsită în spațiul extracelular și IL-1 α există predominant sub formă legată de membrană.

Au fost descrise două tipuri de receptori IL-1: IL-1R de tip 1 este prezent pe celulele T, EC, fibroblaste, în timp ce tipul II este exprimat pe celulele B, monocite și neutrofile (S. K. Dower și J. E. Smith, 1990). Expresia EE-1B este suprimată de TGF-β, care determină activitatea imunosupresoare a acestei citokine. IL-1 prezintă nu numai efecte locale, ci și sistemice, care includ febră, slăbiciune musculară, sinteza proteinelor de fază acută (împreună cu IL-6 și IL-11) și multe altele (C. A. Dinarello, 1989; E. L. Nasonov, 1987). )

IL-6 sintetizat de multe celule, inclusiv celulele sinoviale articulare, și stimulează formarea IL-1 și TNF-alfa. IL-6 este implicată în diferențierea limfocitelor B stimulate în plasmocite secretoare de imunoglobuline și în reglarea răspunsului fazei acute (T. Hirano și colab., 1990). O creștere a concentrației de IL-6 în ser a fost detectată în multe boli inflamatorii se corelează cu markerii de laborator ai activității inflamatorii: S-a găsit un nivel ridicat de IL-6 în ser varianta sistemică (boala Still) a artritei cronice juvenile, în PR, în lichidul cefalorahidian în cerebrovasculita lupică, în lichidul sinovial în PR.

Nivelurile serice de IL-6 se corelează cu severitatea procesului în mielom. Hiperproducția de IL-6 joacă un rol important în dezvoltarea hipergamaglobulinemiei și producerea de autoanticorpi în mixomul atrial, sinteza locală a RF în PR și sinteza autoanticorpilor în LES. Se presupune că RA și mielomul aparțin așa-numitelor boli umane dependente de IL-6. IL-6 accelerează progresia procesului la șoarecii NZB/NZW F1 cu sindrom asemănător lupusului (B. K. Finch și colab., 1994). Administrarea de anticorpi monoclonali la IL-6 suprimă activitatea procesului în PA (D. Wendling et al. 1993) și progresia bolii la șoarecii NZB/NZW F1 (B. K. Finch și colab. 1994).

IL-8(factorul monocitar 4q12-q21) este un membru al familiei de peptide cu un mol. masa 8kD, implicată în chimiotaxia specifică, reglarea inflamației și creșterea celulelor (M. Baggiolini și colab., 1989). IL-8 determină activarea limfocitelor T și neutrofilelor, chemotaxia și formarea edemului, suprimă aderența neutrofilelor la EC activate de citokine și, prin urmare, atenuează deteriorarea mediată de neutrofile la EC în zona inflamatorie. TNF-α și IL-1 stimulează sinteza IL-8 de către monocite, macrofage, EC, fibroblaste și alte celule. Se crede că IL-8 joacă un rol important în dezvoltarea artritei prin direcționarea mișcării neutrofilelor în cavitatea articulară. În plus, IL-8 îmbunătățește activitatea funcțională a neutrofilelor, inclusiv expresia moleculelor de adeziune, formarea radicalilor de oxigen și eliberarea enzimelor lizozomale.

Factori de creștere și diferențiere

Factorii de creștere și diferențiere, ale căror proprietăți, împreună cu factorii de creștere a trombocitelor și epidermice, TGF-β și factorul de creștere a fibroblastelor etc., sunt posedate de unele citokine, joacă un rol important în proliferarea fibroblastelor și angiogeneza în bolile cronice umane. , inclusiv bolile reumatismale. De asemenea, se crede că TGF-β este implicat în dezvoltarea inflamației acute.

Factorul de creștere derivat din trombocite este sintetizat în principal de trombocite și într-o măsură mai mică de macrofage, celule endoteliale și alte celule. Factorul de creștere epidermic este produs de multe celule și, împreună cu factorul de creștere a fibroblastelor, joacă un rol important în angiogeneză. În plus, ambii acești factori induc proliferarea și creșterea diferitelor celule epiteliale și mezenchimale. S-a stabilit că acești factori de creștere sunt prezenți în lichidul sinovial în RA și sunt sintetizați de macrofagele sinoviale.

Se presupune că proliferarea fibroblastelor sinoviale ale sinovialei reumatoide este asociată cu acțiunea tuturor acestor trei factori de creștere, iar o creștere bruscă a creșterii noilor capilare în sinoviala reumatoidă este asociată cu influența ultimilor doi. Fibroza tisulară, o trăsătură caracteristică a SSc, este probabil rezultatul producției necontrolate de factori de creștere epidermici derivați din trombocite și factori de creștere a fibroblastelor.

TGF-R, care are atât activitate proinflamatoare, cât și antiinflamatoare, este de mare importanță în dezvoltarea bolilor reumatice (W. A. ​​​​Border și N. Noble, 1994). TGF-beta stimulează acumularea de monocite în țesuturi, reglează activitatea funcțională a limfocitelor și macrofagelor și stimulează fibroza tisulară. Este de remarcat faptul că, în funcție de prezența altor citokine, TGF β este capabil atât de a suprima, cât și de a stimula creșterea și diferențierea fibroblastelor.

TGF-beta stimulează sinteza colagenului și fibronectinei de către fibroblaste, în timp ce IF-γ și TNF-α au efectul opus. În prezența factorului de creștere derivat din trombocite, a factorului de creștere epidermal și a factorului de creștere a fibroblastelor, TGF-β suprimă sinteza colagenazei și a altor proteaze neutre și crește producția de inhibitori ai acestor enzime. A fost sugerată implicarea TGF-β în dezvoltarea fibrozei în SSc. S-a demonstrat că monocitele care infiltrează pielea și țesuturile SSc conțin ARNm TGF-beta. În plus, TGF-β este prezent în zona fibrozei dermice aproape de fibroblaste.

O proprietate importantă a TGF-β este capacitatea de a modula anumite activități ale monocitelor și limfocitelor. S-a demonstrat că TGF-β este cel mai puternic agent chimiotactic cunoscut în prezent pentru monocite, determină creșterea expresiei, dar inhibă sinteza citokinelor, suprimă proliferarea limfocitelor T indusă de IL-1, creșterea și sinteza imunoglobulinelor de către B- limfocitelor, inhibă activitatea celulelor NK. Pe de o parte, TGF-β, care provoacă acumularea de monocite, umflarea, roșeața și hiperplazia fibroblastelor sinoviale, induce dezvoltarea inflamației, iar pe de altă parte, are capacitatea de a reduce expresia HLA-Dr și a sinteza radicalilor de oxigen de către monocite.

E.L. Nasonov

Citokinele sunt aproximativ 100 de proteine ​​complexe implicate în multe procese imunitare și inflamatorii în corpul uman. Ele nu se acumulează în celulele care le produc și sunt rapid sintetizate și secretate.

Citokinele care funcționează corect asigură funcționarea lină și eficientă a sistemului imunitar. Trăsătura lor caracteristică este versatilitatea acțiunii. În cele mai multe cazuri, ele prezintă un efect de cascadă, care se bazează pe sinteza independentă reciprocă a altor citokine. Procesul inflamator în curs de dezvoltare este controlat de citokine proinflamatorii interconectate.

Ce sunt citokinele

Citokinele sunt un grup mare de proteine ​​reglatoare a căror greutate moleculară variază de la 15 la 25 kDa (kilodalton este o unitate atomică de masă). Acţionează ca intermediari ai semnalizării intercelulare. Trăsătura lor caracteristică este transferul de informații între celule pe distanțe scurte. Ele sunt implicate în controlul proceselor cheie ale vieții corpului. Ei sunt responsabili pentru început proliferare, adică procesul de multiplicare a celulelor, urmat de diferențierea, creșterea, activitatea și apoptoza acestora. Citokinele determină fazele umorale și celulare ale răspunsului imun.

Citokinele pot fi considerate ca un fel de hormonii sistemului imunitar. Alte proprietăți ale acestor proteine ​​includ, în special, capacitatea de a influența echilibrul energetic al organismului prin modificări ale apetitului și ale ratei metabolice, efecte asupra stării de spirit, asupra funcțiilor și structurilor sistemului cardiovascular și somnolență crescută.

O atenție deosebită trebuie acordată citokine proinflamatorii și antiinflamatorii. Predominanța primelor duce la o reacție inflamatorie cu febră, frecvență respiratorie crescută și leucocitoză. Altele au avantajul de a genera un raspuns antiinflamator.

Caracteristicile citokinelor

Principalele caracteristici ale citokinelor:

  • redundanţă- capacitatea de a produce același efect
  • pliotropie– capacitatea de a influența diferite tipuri de celule și de a provoca diferite acțiuni în ele
  • sinergie- interacțiune
  • inducţie cascade de feedback pozitiv și negativ
  • antagonism– blocarea reciprocă a efectelor acțiunii

Citokinele și influența lor asupra altor celule

Citokinele acționează, în special, asupra:

  • Limfocitele B sunt celule ale sistemului imunitar responsabile de răspunsul imun umoral, adică. producerea de anticorpi;
  • Limfocitele T sunt celule ale sistemului imunitar responsabile de răspunsul imun celular; produc, în special, limfocite Th1 și Th2, între care se observă antagonism; Th1 susține răspunsul celular și răspunsul umoral Th2; Citokinele Th1 afectează negativ dezvoltarea Th2 și invers;
  • Celulele NK sunt un grup de celule ale sistemului imunitar care sunt responsabile de fenomenele de citotoxicitate naturală (efecte toxice asupra citokinelor care nu necesită stimularea unor mecanisme specifice sub formă de anticorpi);
  • Monocitele sunt elemente morfologice ale sângelui, se numesc globule albe;
  • Macrofagele sunt o populație de celule din sistemul imunitar care provin din precursorii monocitelor din sânge; acţionează atât în ​​procesele imunităţii înnăscute, cât şi dobândite (adaptative);
  • Granulocitele sunt un tip de globule albe care prezintă proprietățile fagocitelor, care ar trebui înțelese ca fiind capacitatea de a absorbi și distruge bacteriile, celulele moarte și unii viruși.

Citokine proinflamatorii

Citokine proinflamatorii participă la reglarea răspunsului imun și a hematopoiezei (procesul de producere și diferențiere a elementelor morfotice din sânge) și inițiază dezvoltarea răspunsului inflamator. Aceștia sunt adesea numiți imunotransmițători.

Principalele citokine proinflamatorii includ:

  • TNF sau factor de necroză tumorală, numită anterior kekqing. Sub acest nume există un grup de proteine ​​care determină activitatea limfocitelor. Ele pot provoca apoptoza, procesul natural de moarte programată a celulelor canceroase. TNF-a și TNF-p sunt izolate.
  • IL-1, adică interleukina 1. Este unul dintre principalii regulatori ai răspunsului imun inflamator. Deosebit de activ în reacțiile inflamatorii intestinale. Dintre cele 10 soiuri ale sale, se disting IL-1α, IL-1β, IL-1γ. În prezent este descrisă ca interleukina 18.
  • IL-6, adică interleukina 6, care are un efect pleiotrop sau multidirectional. Concentrația sa este crescută în serul pacienților cu colită ulceroasă. Stimulează hematopoieza, demonstrând sinergie cu interleukina 3. Stimulează diferențierea limfocitelor B în plasmocite.

Citokine antiinflamatorii

Citokinele antiinflamatorii reduc răspunsul inflamator prin suprimarea producției de citokine proinflamatorii de către monocite și macrofage, în special IL-1, IL-6, IL-8.

Dintre principalele citokine antiinflamatorii se menționează, în special, IL-10, adică interleukina 10 (un factor care inhibă sinteza citokinelor), IL 13, IL 4, care, ca urmare a inducerii secreția de citokine care afectează hematopoieza, are un efect pozitiv asupra producției de celule sanguine.