Bioechivalența medicamentelor. Echivalența terapeutică. Meniul vertical al Societății Naționale pentru Farmacoterapie bazată pe dovezi. Principiile de evaluare a bioechivalenței medicamentelor

Medicamentul generic trebuie să îndeplinească următoarele cerințe:

· Conține aceeași substanță activă în aceeași doză și formă de dozare ca și medicamentul original;
· Să fie identic cu medicamentul original din punct de vedere al puterii de acțiune;
· Să aibă aceleași indicații de utilizare ca și medicamentul original;
Fii bioechivalent medicament original(adică după administrare orală aceeași cantitate de medicament trebuie să aibă aceeași concentrație de sânge ca și medicamentul original).

Dacă preparatele nu sunt echivalente biologic datorită diferitelor tehnologii de fabricație și / sau prezenței diferitelor ingrediente auxiliare și umpluturi, atunci poate exista o diferență (inechivalență) în efectul lor terapeutic. Prin urmare, atunci când se compară medicamente de la diferite companii, principalele concepte în caracterizarea farmacologică sunt conceptele de bioechivalență, echivalență farmaceutică și echivalență terapeutică alternativă.

Produse medicamentoase echivalente farmaceutic - preparate în aceeași formă de dozare, care conțin aceleași substanțe active în aceeași cantitate, care îndeplinesc cerințele acelorași standarde sau similare. În Statele Unite, produsele farmaceutice sunt considerate echivalente dacă conțin aceleași ingrediente active în aceeași formă de dozare, sunt destinate aceleiași căi de administrare și sunt identice ca potență sau concentrație de substanțe active.

Medicamente alternative farmaceutice - preparatele care conțin aceeași substanță medicinală, dar diferă în forma chimică a acestei substanțe (sunt săruri, esteri sau complexe diferite ale acestor substanțe), forma de dozare sau concentrația de acțiune.

Medicamente bioechivalente - medicamente care dau aceeași concentrație de substanțe active în sânge și în țesuturile corpului atunci când medicamentele sunt administrate în doză egală în același mod.

În UE, două medicamente sunt considerate bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic sau alternative și dacă biodisponibilitatea lor (rata și amploarea absorbției) după administrarea la aceeași doză molară este similară în măsura în care eficacitatea și siguranța lor sunt în mod substanțial aceleași.

În Statele Unite, medicamentele bioechivalente sunt definite ca medicamente echivalente farmaceutic sau alternative care au biodisponibilitate comparabilă atunci când sunt testate în condiții experimentale similare.

Bioechivalența înseamnă că medicamentele generice bioechivalente cu cele originale oferă același efect farmacodinamic, aceeași eficacitate și siguranță a terapiei medicamentoase.

Este necesar un studiu de bioechivalență pentru a confirma calitatea medicamentelor generice și conformitatea acestora cu medicamentul original.

Medicamentele bioechivalente sunt înțelese ca fiind echivalente terapeutic.

Medicamente echivalente terapeutic - preparatele care conțin aceeași substanță activă sau substanță medicamentoasă și, conform rezultatelor studiilor clinice, au aceeași eficacitate și siguranță. La stabilirea echivalenței terapeutice, medicamentul studiat este comparat cu un medicament a cărui eficacitate și siguranță au fost deja stabilite și recunoscute în general.

Medicamentele pot fi considerate echivalente terapeutic numai dacă sunt echivalente farmaceutic. Într-un astfel de caz, se poate aștepta ca aceștia să aibă același efect clinic și aceeași siguranță atunci când sunt administrați pacienților.

Conceptul de biodisponibilitate este strâns legat de conceptul de bioechivalență.

Biodisponibilitate - o parte a medicamentului care intră în circulația sistemică în timpul căii de administrare extravasculare.

Când este administrat intravascular, medicamentul intră complet în sânge și biodisponibilitatea sa este de 100%. Cu alte căi de administrare (chiar și intramusculară și subcutanată), biodisponibilitatea nu ajunge aproape niciodată la 100%, deoarece medicamentul trebuie să treacă printr-o serie de membrane celulare biologice (membrana mucoasă a stomacului, ficatului, mușchilor etc.) și doar o parte din acesta intră în fluxul sanguin sistemic. Efectul medicamentului depinde în mare măsură de cât de mare este această parte.

Factori care afectează biodisponibilitatea:

· Calea de administrare a medicamentului;
· caracteristicile individuale corpul pacientului;
· condiție tract gastrointestinal, a sistemului cardio-vascular, ficat, rinichi;
· Factori biofarmaceutici (forma de dozare, compoziția excipienților, caracteristicile tehnologiei de producție a medicamentului).

Preparatele care conțin aceleași substanțe medicamentoase, dar produse de diferite companii farmaceutice, pot varia semnificativ în ceea ce privește biodisponibilitatea. Diferențele de biodisponibilitate duc la diferențe de eficacitate terapeutică și frecvență și severitate diferite ale efectelor secundare.

Echivalența terapeutică a unui medicament generic și modul de demonstrare a acestuia.

N.P.Kutishenko1, S.Yu. Martsevich1,2, I.V. Vashurina1
1FGU GNITS PM al Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale din Rusia, Moscova
2 Departamentul de medicină bazată pe dovezi al I.M. I.M.Sechenov

Problema eficacității și siguranței replicilor de medicamente (medicamente generice, generice) continuă să preocupe oamenii de știință, medicii și publicul. Ea este adresată în mod constant la conferințe și simpozioane științifice, în mass-media, îi sunt dedicate studii științifice speciale, la care uneori participă mii de pacienți, de exemplu, studiul ORIGINAL (Evaluarea eficacității transferului de la Indapamides Generics la Arifon retard în pacienți cu Hipertensiune arteriala). Și toate acestea, în ciuda faptului că partea științifică a acestei probleme a fost practic rezolvată cu mult timp în urmă în numeroase studii, iar partea sa practică s-a reflectat într-o serie de documente normative, care vor fi discutate mai jos. Este caracteristic faptul că în literatura științifică străină există acum publicații extrem de rare dedicate evaluării comparative a medicamentelor și genericelor originale, deși destul de recent au existat mult mai multe astfel de publicații.

Desigur, anumite ambiguități cu privire la eficacitatea și siguranța unor generice rămân, cu toate acestea, în opinia noastră, ele reflectă în primul rând problemele cu respectarea acelor condiții necesare, care, conform conceptelor moderne, asigură echivalența terapeutică a unui medicament generic.

Scopul acestei publicații este tocmai de a aminti principiile de bază pentru evaluarea echivalenței terapeutice a reproduse droguri.

Ce este un medicament generic

Oricât ar părea de ciudat, dar o singură definiție a conceptului de „generic” încă nu există: OMS (Organizația Mondială a Sănătății), FDA (Food and Drug Administration), EMEA (Agenția Europeană pentru Medicamente), ministerele sănătății din diferite țări oferă propriile definiții pentru medicamentul reprodus, precum și criteriile pe baza cărora un medicament generic poate fi considerat echivalent terapeutic cu medicamentul original. În general, aceste criterii coincid, cu toate acestea, există anumite diferențe în evaluarea semnificației și necesității efectuării studiilor privind echivalența terapeutică pentru a dovedi conformitatea genericului cu medicamentul original, atât din punct de vedere al eficacității, cât și al siguranței.

Fără îndoială, Statele Unite au cel mai clar, mai inteligent și cel mai științific sistem de evaluare a echivalenței genericelor, care se reflectă în documentele FDA. După cum este definit de FDA, echivalența terapeutică este stabilită prin studii de echivalență farmaceutică și bioechivalență. Dacă nu există nicio îndoială cu privire la echivalență, atunci medicamentului i se atribuie un cod adecvat începând cu litera „A”, ceea ce înseamnă, de asemenea, că poate fi considerat ca un posibil medicament de referință (adică un medicament de comparație). Cu excepția cazului în care datele de bioechivalență exclud potențiale îndoieli cu privire la echivalența terapeutică a medicamentelor echivalente farmaceutic sau studiile de bioechivalență nu au fost efectuate (de exemplu, pentru medicamente acțiune locală), atunci codul de evaluare a echivalenței terapeutice începe cu litera „B”. Majoritatea genericelor în conformitate cu acest sistem de codificare, de regulă, primesc codul „AB” - aceasta înseamnă că diferențele dintre medicamente sunt potențial posibile, dar echivalența este confirmată de rezultatele studiilor in vitro și / și in vivo efectuate în mod adecvat. Trebuie remarcat faptul că nu sunt de așteptat studii clinice speciale care confirmă echivalența terapeutică a medicamentului original și a medicamentului generic.

OMS definește echivalența terapeutică a medicamentului original și a medicamentului generic (produs farmaceutic multi-sursă) într-un mod ușor diferit. Conform cerințelor OMS, două produse farmaceutice sunt considerate echivalente terapeutic dacă sunt echivalente farmaceutic (sau sunt alternative farmaceutice) și, după administrarea în aceeași doză molară, efectul lor asupra eficacității și siguranței este exact același pentru aceeași cale de administrare și pentru aceleași indicații. Acest lucru trebuie demonstrat folosind studii adecvate de bioechivalență, cum ar fi studii farmacocinetice, farmacodinamice, clinice sau in vitro.

Din punctul de vedere al EMEA (Agenția Europeană pentru Medicamente), sunt necesare studii de bioechivalență nu numai pentru a demonstra similitudini între un medicament generic și un medicament de marcă în ceea ce privește parametrii farmacocinetici de bază. Astfel de studii oferă oportunitate reală transferul datelor de eficacitate și siguranță obținute pentru medicamentul original la un medicament generic, în timp ce studiile de echivalență terapeutică nu sunt de așteptat (cu excepția medicamentelor biologice).

Legea federală rusă „Cu privire la circulația medicamentelor” introduce conceptul de medicament generic, dar se află într-un anumit conflict cu documentele altor țări. În conformitate cu legea federală Federația Rusă din 12 aprilie 2010 N 61-FZ "la efectuarea procedurii de examinare a medicamentelor generice (acestea includ generice), informații obținute în timpul studiilor clinice de medicamente și publicate în publicații tipărite specializate, precum și documente care conțin rezultatele bioechivalenței și ( sau) studii de echivalență terapeutică. Dacă vorbim despre studii privind echivalența terapeutică a medicamentelor, atunci acest termen înseamnă un tip de studiu clinic, care se efectuează pentru a identifica aceleași proprietăți ale medicamentelor cu o anumită formă de dozare, precum și prezența aceleiași siguranțe și eficacități indicatorii medicamentelor, aceleași efecte clinice atunci când sunt utilizate.

În ceea ce privește problema confirmării echivalenței terapeutice, există anumite contradicții cu normele FDA, nu există, de asemenea, documente care să determine procedura și criteriile de evaluare a rezultatelor unor astfel de studii clinice. Dacă apelăm la regulile FDA testate în timp pentru determinarea echivalenței terapeutice, atunci trebuie îndeplinite cinci condiții fără greș: 1) medicamentele trebuie recunoscute ca fiind eficiente și sigure, 2) trebuie să fie echivalente farmaceutic, inclusiv respectarea cantității de active ingredientele, puritatea, calitatea, identitatea lor, 3) îndeplinesc standardele de bioechivalență și cu cel puțin 24-36 de voluntari care participă la studiu, 4) sunt etichetate corect și, la fel de importante, 5) sunt produse în conformitate cu cerințele GMP (Good Manufacturing Practice) .

Relevanța studiilor de echivalență terapeutică

Cu toate acestea, în ciuda importanței indicatorilor de bioechivalență în înregistrarea unui medicament generic, rezultatele studiilor clinice pentru dovedirea echivalenței păstrează o anumită semnificație. Într-o măsură mai mare, acest lucru se aplică analogilor de produse farmaceutice de origine biologică (așa-numiții biosimilari sau biogenerici). Pentru ei, studiile de echivalență terapeutică sunt una dintre condițiile de înregistrare. În curând, astfel de medicamente vor apărea din ce în ce mai mult pe piața farmaceutică, deoarece perioada de valabilitate a brevetelor pentru un număr de produse biologice originale (inclusiv heparane cu greutate moleculară mică) se apropie de sfârșit. În acest sens, unele companii generice au început să dezvolte producția de biosimilari, în ciuda faptului că structura chimică și tehnologia de producere a biosimilarilor sunt mult mai complexe decât medicamentele chimice tradiționale. Deoarece biosimilarii au o structură spațială tridimensională complexă, conținutul lor cantitativ în fluidele biologice este greu de caracterizat cu precizie; prin urmare, este în general acceptat faptul că studiile convenționale de bioechivalență sunt în mod clar insuficiente pentru astfel de medicamente. Acest lucru forțează autoritățile de reglementare să solicite producătorilor de biosimilari să efectueze atât studii preclinice (toxicologice, farmacocinetice și farmacodinamice), cât și studii clinice (prezentarea completă a datelor privind eficacitatea și siguranța medicamentului), precum și date privind studiul imunogenității. Medicamentele de origine biologică includ hormoni, citokine, factori de coagulare a sângelui, anticorpi monoclonali, enzime, vaccinuri și medicamente create pe bază de celule și țesuturi etc.

„Înlocuire generică”

Trebuie remarcat faptul că diferențele în efectul terapeutic al medicamentelor și genericelor originale sau al diferitelor generice între ele, în principiu, sunt permise de o serie de documente internaționale. Cu mult timp în urmă a fost introdus termenul „substituție generică”, ceea ce înseamnă distribuirea unui medicament, al cărui nume comercial diferă de cel prescris de medic, iar compoziția chimică și dozarea principiului activ sunt identice. În documentele Adunării Medicale Mondiale, se avertizează că atunci când se administrează medicamente care nu sunt complet identice în compoziția chimică, acțiunea biologică sau eficacitatea terapeutică, pacientul se poate confrunta cu un efect inadecvat, adică cu reacții adverse sau cu eficacitate terapeutică insuficientă. Acest document atrage o atenție deosebită asupra faptului că serviciile de control de stat trebuie să informeze medicii cu privire la gradul de identitate chimică, biologică și terapeutică a medicamentelor produse de unul sau diferiți producători, iar serviciile de control al calității existente la întreprinderile producătoare de medicamente sunt necesare pentru a monitoriza conformitatea implacabilă a medicamentelor produse.medicamente la standardele de proprietăți chimice și biologice.

Se pune întrebarea de ce, în ciuda metodelor stabilite de control al medicamentelor generice, acestea intră adesea pe piață, care în mod clar nu corespund pe deplin medicamentelor originale, nici din punct de vedere al eficacității, nici din punct de vedere al siguranței și, uneori, atât în ceea ce privește ambii indicatori. Din păcate, această situație este destul de tipică pentru țara noastră. Nu există încă un răspuns definitiv la această întrebare, dar cred că principalul lucru este încălcarea principiilor evaluării preclinice a genericelor, care au fost menționate mai sus. Este bine cunoscut faptul că în Rusia standardul GMP nu este încă respectat în producția majorității medicamentelor produse în țara noastră (se crede că tranziția tuturor producătorilor de medicamente ruși la standardul de calitate GMP ar trebui să aibă loc numai până în ianuarie 2014) , iar acest lucru singur creează un motiv bun pentru a obține generice de calitate inadecvată.

Pe ce ar trebui să se concentreze un practicant atunci când alege medicamente generice

De asemenea, apare o întrebare mai simplă: ce ar trebui să facă practicienii atunci când aleg un medicament, mai ales în cazurile în care această terapie este pe termen lung și de calitatea căreia poate depinde soarta pacientului, de exemplu, când prevenirea secundară complicații cardiovasculare la pacienții cardiaci cu risc crescut. Pe de o parte, toate documentele de reglementare, precum și fezabilitatea economică îl obligă pe medic să utilizeze, în primul rând, un generic (dacă este înregistrat). Pe de altă parte, o serie de studii clinice bine planificate (studiile necontrolate nu contează) indică faptul că nu toate genericele sunt copii complete. Aceste fapte sunt folosite cu pricepere de companiile farmaceutice care susțin că toate medicamentele generice sunt medicamente inferioare și, folosindu-le, medicul prescrie cu bună știință o terapie mai puțin eficientă.

Majoritatea specialiștilor ruși, recunoscând faptele de mai sus, concluzionează că este necesar să se efectueze studii comparative directe pentru a studia echivalența terapeutică cu acele generice care au fost deja înregistrate și sunt cel mai adesea prescrise în clinică. Realizate cu medicamente generice în Rusia.

Astfel, pe de o parte, nu există niciun motiv să ne îndoim că crearea unui medicament generic - o copie completă a medicamentului original - este absolut posibilă. Cu toate acestea, unele abateri în dezvoltarea și producția unui generic pot afecta calitatea acestuia. În mod ideal, aceste abateri ar trebui înregistrate de întregul sistem de control preclinic, dar în practică, aparent, acest sistem nu este întotdeauna respectat strict, ceea ce duce la apariția unor generice incomplet echivalente. În astfel de cazuri, singura modalitate de a confirma calitatea genericului este de a efectua studii clinice comparative bine concepute metodologic pentru a studia echivalența terapeutică. Rezultatele unor astfel de studii vor permite, de asemenea, un răspuns mai precis la întrebarea cu privire la raționalitatea intervenției, atât în ceea ce privește rentabilitatea, cât și disponibilitatea acesteia.

Bibliografie

Martsevich S.Yu. Copiile medicamentelor, cum ar fi copiile din artă, sunt diferite. AMF. Sănătate 2010; 4: 2-3.
Martsevich S.Yu. Pastile de înlocuire. Cât de diferite medicamente ieftine de cele scumpe. AMF. Sănătate 2011, 8:35.
Karpov Yu.A., Nedogoda S.V., Kislyak O.A., Deev A.D. și altele.Rezultatele principale ale programului ORIGINAL. Cardiologie 2011; 3: 36-41.
Johnston A, Staylas P, Stergiou G. Eficacitate, siguranță și costul substituției medicamentoase în hipertensiune. Br J Clin Pharmacol 70: 3; 320-334.
www.Guideline privind medicamente biologice similare (CHMP / 437/04
Declarația Asociației Medicale Mondiale privind înlocuirea medicamentelor generice Adoptată de cea de-a 41-a Adunare Medicală Mondială din Hong Kong, septembrie 1989 și anulată la Adunarea Generală WMA, Santiago 2005
Recomandările VNOK „Farmacoterapie rațională a pacienților cu boli cardiovasculare”. Ca parte a grupului de lucru: Martsevich S.Yu., Anichkov D.A., Belolipetskaya V.G., Kontsevaya A.V., Kutishenko N.P., Lukina Yu.V., Tolpygina S.N., Shilova E. V., Yakusevich V.V. Profil Cardiovask ter 2009; 6: apendicele 4: 56 c.
Yakusevich V.V. Un medicament de calitate: ce ar trebui să fie. Farmacoterapie rațională în cardiologie 2006; 4: 41-46.
Revelsky I.A. Metodă de evaluare fiziologică comparativă a substanțelor farmaceutice și a preparatelor pe baza acestora. Buletinul Roszdravnadzor 2009; 4: 48-51.
Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Deev A.D. Medicamente și generice originale în cardiologie. Este posibil să se rezolve problema interschimbabilității. Buletinul Roszdravnadzor 2009; 4: 48-51.

Introducere

Biofarmacia ca nouă direcție a farmaciei. Condiții prealabile de apariție.
Concepte despre echivalenți chimici, biologici, terapeutici.

Disponibilitatea biologică și farmaceutică a substanțelor medicinale, metode de determinare.

Factorii farmaceutici și influența lor asupra biodisponibilității substanțelor medicamentoase în diferite forme de dozare:

Modificare chimică simplă a substanțelor medicamentoase;
Starea fizică a substanțelor medicinale și auxiliare;
Excipienți;
Forma de dozare;
Procesul tehnologic.

1. Introducere

1.1. Biofarmacie- o direcție științifică care studiază efectul biologic al medicamentelor în funcție de proprietățile lor fizico-chimice, forma de dozare, tehnologia de fabricație și alți factori.

Ca o nouă direcție în farmacie, biofarmacia a apărut la sfârșitul anilor 50 ai secolului at la joncțiunea științelor conexe: chimie, biologie, biochimie, medicină. Termenul „biofarmacie” a fost introdus pentru prima dată în 1961. Oamenii de știință americani Levy și Wagner sunt considerați fondatorii biofarmaciei. Perioada de la mijlocul secolului al XX-lea se caracterizează prin introducerea în practica medicală a unor medicamente extrem de eficiente din grupurile de antibiotice, sulfonamide, medicamente antihipertensive, analeptice, hormoni steroizi. Atunci când se utilizează aceste medicamente, care îndeplinesc pe deplin standardele, a fost descoperit fenomenul „neechivalenței terapeutice” a medicamentelor.

Ce înseamnă termenul „neechivalență” din punct de vedere biofarmaceutic?

1.2 ... Există echivalenți chimici, biologici și terapeutici.

Echivalente chimice- medicamente care conțin aceleași substanțe medicamentoase în doze egale, în aceleași forme de dozare, care îndeplinesc pe deplin cerințele documentelor de reglementare, dar fabricate în moduri diferite.

Echivalente biologice- acele echivalente chimice, a căror utilizare asigură același grad de adsorbție (absorbție) a medicamentului, determinat de conținutul medicamentului în biofluide.

Echivalente terapeutice- echivalenți biologici care oferă un efect terapeutic identic pentru aceeași boală.

Aceste concepte au fost formulate ulterior.

2. Determinarea echivalenței terapeutice o sarcină foarte dificilă. Prin urmare, în practică, echivalența biologică a medicamentului este adesea determinată. Biodisponibilitatea (DB) este o măsură a echivalenței biologice a unui medicament. (Tentsova A.I., Forma de dozare și eficacitatea terapeutică a medicamentelor. M., Medicină, 1974, p. 69).

DB este definit ca cantitatea relativă a unui medicament care a atins circulația sistemică și rata la care are loc acest proces. Cantitatea relativă de substanță, deoarece gradul de OBD este determinat prin comparație anchetat forma de dozare și standard... În acest caz, se utilizează aceleași doze din formele de dozare standard și de investigație. SDB este exprimat în%.:

SDB = ----  100%, unde

A - cantitatea de medicament absorbită în organism după administrare standard forma de dozare;

B - cantitatea de medicament absorbită în organism după administrare anchetat forma de dozare.

Distinge absolut DB, în timp ce soluția pentru administrare intravenoasă este utilizată ca formă de dozare standard în determinare. Cu această metodă de administrare, întreaga doză de medicament intră în circulația sistemică.

În practică, ele definesc adesea relativ DB. În acest caz, standardul este o formă de dozare bine absorbită, pentru o metodă dată de administrare, de exemplu, o soluție sau suspensie pentru forme de dozare orale (tablete, granule); soluție sau suspensie sub formă de microclister pentru forme de dozare rectală (supozitoare).

DB se determină pe organisme vii, adică în experimente « învivo» , - la animale în timpul studiilor preclinice, la oameni - voluntari în timpul studiilor clinice. Există două grupuri de metode pentru determinarea DB: farmacodinamic și farmacocinetic.

Farmacodinamic- pe baza măsurării efectelor cauzate de medicament sau de reacțiile biochimice la medicament sau la metaboliții săi activi. De exemplu, se înregistrează reacția elevului, modificările ritmului cardiac, modificările durerii sau parametrii biochimici după administrarea medicamentului.

Mai obiectiv și mai puțin complex farmacocinetice metode bazate pe măsurarea nivelului concentrației unui medicament în sânge în funcție de timp sau a metaboliților acestuia în urină.

Cu metodele farmacocinetice pentru determinarea DB, eșantionarea secvențială a sângelui, urinei și a altor biofluide se efectuează pentru un anumit timp după administrarea medicamentului, iar concentrația medicamentului este determinată în probe prin metode analitice sensibile.

S-au dezvoltat metode mai simple « învitro» (in vitro), permițând determinarea indirectă a DB prin rata și gradul de eliberare a medicamentului din forma de dozare sau metodele care simulează absorbția medicamentului "in vitro".

În cazul metodelor in vitro, termenul OBD este înlocuit cu termenul „Disponibilitate farmaceutică”(FD).

O varietate de metode și instrumente au fost propuse pentru a determina disponibilitatea farmaceutică.

Dispozitive cu o singură cameră cu condiții de dizolvare statică și cu utilizarea mijloacelor de amestecare, de exemplu, pentru a determina disponibilitatea farmaceutică a unei substanțe medicamentoase în tablete, granule, drajeuri, capsule cu conținut solid, utilizați testul "Dizolvare" folosind dispozitive „Coș rotativ” și „mixer cu palete”(a se vedea Monografia generală a farmacopeei „Dizolvarea”).

Pentru a evalua disponibilitatea farmaceutică a substanțelor medicamentoase în forme de dozare moi, se utilizează metode bazate pe difuzarea unei substanțe medicinale dintr-o formă de dozare:

metode de dializă (prin membrane)

metoda de difuzie directă în diferite medii: agar, geluri de colagen.

S-a observat mai sus că eficacitatea terapeutică (biodisponibilitatea) și siguranța unui medicament pot fi influențate semnificativ de o serie de factori exogeni (farmaceutici). Conform conceptelor biofarmaceutice moderne, un medicament afectează procesul patologic din organism cu întregul set de proprietăți , și nu doar o substanță medicinală. Aceasta înseamnă că medicamentele care conțin aceleași substanță farmacologicăîn aceeași doză și în aceeași formă de dozare, dar de la producători diferiți pot fi neechivalenți (din latinescul aequivalens - echivalent, echivalent). Într-adevăr, așa cum arată practica clinica, medicamentele care conțin aceleași ingrediente active în aceleași forme farmaceutice și doze, dar produse la întreprinderi diferite, pot diferi semnificativ atât în ceea ce privește eficacitatea terapeutică, cât și în ceea ce privește frecvența reacțiilor adverse prevăzute în instrucțiunile pentru utilizarea lor medicală. Pentru a înțelege gravitatea problemei, vă recomand să faceți referire la raportul C.N. Nightingale la cea de-a V-a conferință de antibiotice Macrolide pentru a investiga echivalența medicamentului claritromicină original cu 40 de exemplare produse în 13 țări din America Latină, Asia și Africa (Nightingale CH. Un sondaj al calității produsului generic claritromidic din 13 țări. Clin Drug Invest 2000; 19: 293-05.).

Trebuie remarcat faptul că problema echivalenței medicamentelor este strâns legată de apariția medicamentelor generice - așa-numitele „forme generice” sau „generice”). Analiza pieței farmaceutice din multe țări arată că o parte semnificativă a cifrei de afaceri a medicamentelor nu este produsele originale, ci exemplarele sau analogii lor mai ieftini. De exemplu, în Statele Unite, produsele generice reprezintă mai mult de 12% din vânzările de medicamente; în Europa de Vest, această cifră variază de la 30 la 60%. Generic (medicament generic) este o copie a medicamentului original pe care companiile farmaceutice au dreptul să îl producă și să îl comercializeze după expirarea protecției prin brevet a medicamentului original.

Pentru a înțelege esența acestui lucru problema serioasa este necesar să se definească concepte precum „medicament original” și „medicament reprodus” (generic) cu formularea oficială.

Conform recomandărilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS): „Un medicament original (inovator) este un medicament care a fost înregistrată pentru prima dată pe baza documentației complete privind calitatea, siguranța și eficacitatea acesteia, protejate printr-un brevet de până la 20 de ani". Medicamentele reproduse au un număr de sinonime echivalente utilizate în mod obișnuit - „generice”, „generice”, „medicamente generice”. Medicamentul generic este considerat un medicament care are aceeași compoziție calitativă și cantitativă a substanțelor active și aceeași formă de dozare ca produsul de referință și a cărui bioechivalență cu produsul de referință a fost confirmată prin studii de biodisponibilitate adecvate ”. Conform definiției OMS, termenul „generic” este înțeles ca un medicament utilizat în practica medicală interschimbabil cu un medicament inovator (original), produs, de regulă, fără licență de la compania creator și vândut după expirarea brevetului sau alte drepturi exclusive.

În același timp, OMS recomandă utilizarea termenului „medicamente multisurse” ca concept de bază - un medicament produs de mai multe companii.

În Legea federală „Cu privire la circulația medicamentelor” nr. 61-FZ din 2010, aceste concepte sunt pe deplin dezvăluite și luând în considerare recomandări internaționale:

« Produs medicinal original - un medicament care conține o substanță farmaceutică nou obținută sau o nouă combinație de substanțe farmaceutice, a cărei eficacitate și siguranță sunt confirmate de rezultatele studiilor preclinice ale medicamentelor și ale studiilor clinice ale medicamentelor. "

„Medicament reprodus- un medicament care conține aceeași substanță farmaceutică sau o combinație a acelorași substanțe farmaceutice în aceeași formă de dozare ca și medicamentul original și pus în circulație după ce medicamentul original a fost pus în circulație ”.

Evident, producția în masă a medicamentelor generice are în primul rând un motiv exclusiv economic:

☻ Nu este necesar să se creeze și să se mențină o infrastructură științifică avansată și să se investească fonduri uriașe în căutarea „loviturilor” originale, studiul lor preclinic scump (conform cerințelor GLP);

☻ Nu este nevoie să cumpărați o licență de producție de la firma creatorului - brevetul a expirat;

☻ Nu sunt necesare studii clinice la scară largă și foarte costisitoare (conform cerințelor GCP) pentru a înregistra un medicament generic. La urma urmei, un medicament generic este un medicament înregistrat pe baza unui dosar incomplet (un set de documente de înregistrare) - este necesară doar confirmarea echivalenței acestuia cu medicamentul original.

Medicamentul reprodus trebuie să îndeplinească o serie de cerințe:

Au biodisponibilitate similară;

Produs în aceeași formă de dozare;

Mențineți calitatea, eficiența și siguranța;

Nu au protecție de brevet;

Au un cost mai mic comparativ cu medicamentul original;

Respectați cerințele farmacopeului, produse în condiții GMP (Good Manufacturing Practice);

Aveți aceleași indicații de utilizare și precauții.

În ciuda utilizării pe scară largă a conceptului de echivalență, „echivalența generică” ca termen nu are sens. OMS recomandă termenul „interschimbabilitate” al medicamentelor generice. Un medicament generic interschimbabil este un medicament generic echivalent terapeutic care poate înlocui medicamentul de referință în practica clinică.

Luați în considerare următoarele caracteristici ale medicamentelor generice:

Genericul conține aceeași substanță activă (substanță) ca și medicamentul original (brevetat);

Genericul diferă de medicamentul original în excipienți (ingrediente inactive, umpluturi, conservanți, coloranți etc.);

De asemenea, se observă diferențe în procesul tehnologic pentru producerea de generice.

Conform standardelor internaționale, conformitatea unui medicament generic și original (marca) se bazează pe trei componente esențiale: echivalența farmaceutică, farmacocinetică și terapeutică.

Echivalența farmaceutică- reproducerea completă de către un medicament generic a compoziției și a formei de dozare a medicamentului original. În țările Uniunii Europene, medicamentele sunt considerate echivalente farmaceutic dacă conțin aceleași substanțe active în aceeași cantitate și în aceeași formă de dozare, îndeplinesc cerințele acelorași standarde sau similare.

În SUA, conform cerințelor FDA, medicamentele echivalente farmaceutic trebuie să conțină aceleași ingrediente active în aceeași formă de dozare, sunt destinate aceleiași căi de administrare și sunt identice în ceea ce privește puterea de acțiune sau concentrația substanțelor active.

Bioechivalență (echivalență farmacocinetică)- similaritatea parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor originale și generice. Organizația Mondială a Sănătății propune următoarea formulare de bioechivalență: „Două medicamente sunt considerate bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic, au aceeași biodisponibilitate și, atunci când sunt administrate în aceeași doză, oferă eficacitate și siguranță adecvate.” În țările Uniunii Europene, două medicamente sunt considerate bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic sau alternative și dacă biodisponibilitatea lor (rata și gradul de absorbție) după administrarea în aceeași doză molară este similară într-o asemenea măsură încât eficacitatea și siguranța lor sunt practic aceleași. În Statele Unite, medicamentele bioechivalente sunt medicamente echivalente din punct de vedere farmaceutic sau medicamente alternative care au o biodisponibilitate comparabilă atunci când sunt testate în condiții experimentale similare. În Federația Rusă, două medicamente sunt bioechivalente dacă oferă aceeași biodisponibilitate a medicamentului.

Echivalența terapeutică- eficacitatea și siguranța unui medicament generic similar cu medicamentul original în farmacoterapie. Conform standardelor europene și americane, echivalența terapeutică oferă, pe lângă un profil farmacocinetic similar, o evaluare similară a efectului terapeutic. Conform normelor Uniunii Europene, un medicament este echivalent terapeutic cu un alt produs dacă conține aceeași substanță activă sau substanță medicinală și, conform rezultatelor studiilor clinice, are aceeași eficacitate și siguranță, precum și medicamentul de referință, a cărui eficacitate și siguranță au fost stabilite. În Statele Unite, medicamentele echivalente terapeutic pot fi luate în considerare numai dacă sunt echivalente farmaceutic și se poate aștepta să aibă același efect clinic și același profil de siguranță atunci când sunt utilizate de pacienți, conform indicațiilor de pe etichetă.

Pe baza formulărilor de mai sus, se poate vedea că țările dezvoltate au înțeles de mult faptul că echivalența farmaceutică și farmacocinetică nu este suficientă pentru a considera că medicamentele generice și medicamentele originale sunt aceleași în termeni terapeutici, adică echivalente terapeutic și că bioechivalența nu este o garanție, ci doar o presupunere a echivalenței terapeutice și a siguranței medicamentului.

În Federația Rusă, situația medicamentelor generice este oarecum diferită:

Rusia are cea mai mare pondere de medicamente generice pe piața farmaceutică - potrivit diverselor surse, până la 95% din piața farmaceutică !!!;

Multe generice au apărut în Rusia înainte de originalele lor !!!;

Datele privind echivalența terapeutică a genericelor și mărcilor nu sunt de obicei disponibile !!!;

Dacă un medicament generic este aprobat pentru utilizare în alte țări, acesta este înregistrat în Federația Rusă în cadrul unui sistem simplificat (fără a determina bioechivalența). Doar genericele de la noii producători sunt testate pentru bioechivalență. De exemplu din 1256 înregistrat în 2001 numai droguri străine 22 a trecut un examen pentru bioechivalență la înregistrarea în Federația Rusă !!!;

Avem cele mai scumpe generice din lume.

Evident, acest lucru se datorează în primul rând cadrului de reglementare existent pentru medicamentele generice.

Conform standardelor Federației Ruse, evaluarea bioechivalenței („echivalența farmacocinetică”) a medicamentelor este principalul tip de control biomedical al medicamentelor reproduse (generice) care nu diferă în ceea ce privește forma de dozare și conținutul substanțelor active de medicamentele originale corespunzătoare. Se crede că Studiile de bioechivalență fac posibilă tragerea unor concluzii rezonabile cu privire la calitatea medicamentelor comparate pe baza unei cantități relativ mici de informații primare și într-un interval de timp mai scurt decât în studiile clinice.În același timp, studiile de bioechivalență (echivalența farmacocinetică) nu sunt considerate o alternativă la testele de echivalență farmaceutică - echivalența medicamentelor generice în ceea ce privește compoziția calitativă și cantitativă, evaluată prin teste farmacopeice, deoarece echivalența farmaceutică nu garantează echivalența farmacocinetică. In orice caz, Studiile de bioechivalență sugerează că medicamentele generice farmacocinetice echivalente (bioechivalente) oferă aceeași eficacitate și siguranță farmacoterapiei, adică că sunt echivalenți terapeutici.

În acest sens, în ceea ce privește medicamentele generice, în conformitate cu articolul 26 din Legea federală a Federației Ruse din 12 aprilie 2010 N 61-FZ „Cu privire la circulația medicamentelor”, așa-numita procedură accelerată de înregistrare a medicamentelor este aplicat:

Articolul 26. Procedură accelerată pentru examinarea medicamentelor

1. Procedura accelerată pentru examinarea medicamentelor în scopul înregistrării de stat a medicamentelor se aplică medicamentelor generice. La efectuarea unei astfel de proceduri, informații obținute în timpul studiilor clinice de medicamente și publicate în publicații tipărite specializate, precum și documente care conțin rezultatele unui studiu de bioechivalență și (sau) echivalență terapeutică a unui medicament pentru uz medical sau rezultatele unui studiu de bioechivalență al unui medicament de uz veterinar.

Procedura și toate etapele studiilor de bioechivalență sunt reglementate în detaliu de Orientările metodologice ale Ministerului Sănătății și dezvoltare sociala RF din 10.08.2004, „Efectuarea de studii calitative ale bioechivalenței medicamentelor”. Obiectele studiilor de bioechivalență sunt medicamentele reproduse destinate administrării orale, aplicării cutanate, administrării rectale, cu condiția ca acțiunea lor să fie mediată de apariția substanta activaîn circulația sistemică. Evaluarea bioechivalenței se efectuează pentru toate formele de dozare de acțiune prelungită; forme care asigură eliberarea imediată a medicamentului atunci când este luat oral (comprimate, capsule, suspensii etc., cu excepția soluțiilor); sisteme terapeutice transdermice; supozitoare rectale și vaginale, precum și medicamente combinate (pentru componentele principale). Nu se efectuează studii de bioechivalență pentru medicamentele destinate administrării prin inhalare.

Un medicament original corespunzător înregistrat în Federația Rusă este utilizat ca medicament de comparație.

Evaluarea bioechivalenței tuturor medicamentelor, cu excepția medicamentelor psihotrope și a medicamentelor utilizate pentru infecția cu HIV, se efectuează pe voluntari sănătoși. Voluntarii sănătoși pot fi recrutați din ambele sexe cu vârste cuprinse între 18 și 45 de ani și care îndeplinesc o serie de criterii, inclusiv boli cronice, antecedente alergice, intoleranță la medicamente, pre-medicamente etc. Participarea subiecților sănătoși și a pacienților la studiile de bioechivalență a medicamentelor este voluntară. Un voluntar (voluntar) are dreptul să refuze să participe la cercetări în curs în orice etapă. Standardele etice pentru testarea bioechivalenței sunt reglementate de documente relevante. Voluntarii incluși în studiul de bioechivalență semnează consimțământul scris în scris. Voluntarului i se oferă toate informațiile necesare despre medicamentul de investigație și despre procedura de cercetare. Voluntarului i se garantează că, dacă este necesar, i se va oferi calificare sănătate atât în timpul cât și după studiul bioechivalenței, precum și faptul că informațiile despre el obținute în timpul cercetării vor fi confidențiale. După semnarea consimțământului informat, se efectuează o examinare clinică și paraclinică a voluntarilor, precum și teste de laborator (test de sânge clinic (analiza clinică a urinei, test de sânge biochimic, test de sânge pentru HIV, sifilis, hepatita virala). Studiile de bioechivalență sunt efectuate cu o singură doză de medicament generic într-o formă de dozare dată, chiar dacă este declarat pentru înregistrare în mai multe doze. La efectuarea studiilor de bioechivalență, concentrația substanțelor active este determinată în plasmă, ser sau sânge integral.

Pentru a determina concentrația substanțelor active în plasmă, ser sau sânge integral, se poate utiliza diferite metode(fizico-chimice, imunologice, microbiologice etc.), oferind posibilitatea de a obține date de laborator fiabile privind concentrația unei substanțe active în condițiile selectate ale unui studiu farmacocinetic, în special durata acestuia, și îndeplinirea cerințelor generale de selectivitate, acuratețe , reproductibilitate.

Dacă, datorită eliminării presistemice a unui medicament, acesta nu este detectat în sânge într-o stare nemodificată și nu are activitate farmacologică (promedicament), este necesar să se determine concentrația unui metabolit biologic activ.

Bioechivalența medicamentului de referință și a medicamentului reprodus este evaluată prin gradul și rata de absorbție a medicamentului, timpul pentru atingerea concentrației maxime în sânge și valoarea acestuia, rata eliminării medicamentului (ASC - zona de sub curbă " concentrația substanței active - timp "; Cmax - concentrația maximă a substanței active; tmax - timpul pentru atingerea concentrației maxime a substanței active; T1 / 2 - timpul de înjumătățire al medicamentului etc.).

Acestea sunt abordările pentru evaluarea și interpretarea bioechivalenței medicamentelor care operează pe teritoriul Federației Ruse.

Aș dori să vă atrag atenția asupra următoarelor caracteristici ale rezolvării problemei genericelor din țările dezvoltate:

1. Disponibilitatea unui sistem de control al calității medicamentelor dezvoltat și funcțional, care se bazează pe respectarea strictă a principiilor medicinii bazate pe dovezi și a standardelor BPL, GMP, GCP, PIB, GPP, GSP - de la etapa de dezvoltare până la primirea acestuia de către consumatorul;

2. Bioechivalența nu este considerată o garanție a echivalenței terapeutice între generic și marcă. Genericele sunt testate clinic conform ghidurilor GCP.

3. În Statele Unite, genericelor care au fost supuse studiilor clinice pentru echivalența terapeutică și au diferențe de bioechivalență de cel mult 3-4% li se atribuie un cod "A". Generice cu cod "A" poate fi un substitut pentru medicamentul original din motive financiare.

4. În Statele Unite, genericelor care nu au trecut studii clinice pentru echivalența terapeutică li se atribuie un cod „V”... Generic cu cod „V” nu poate fi un înlocuitor automat pentru medicamentul original sau alt medicament generic cu un cod "A".

5. Într-o farmacie, un farmacist poate elibera un medicament unui pacient numai cu numele comercial prescris de medic.

6. Informații cu privire la starea medicamentelor - disponibile public și conținute în „Cartea portocalie” (FDA, Cartea electronică portocalie. Produse medicamentoase aprobate cu evaluări de echivalență terapeutică)

Potrivit unui număr de experți ruși:

Toate genericele trebuie să fie supuse unor studii de echivalență terapeutică.

- Utilizarea unui medicament generic este posibilă dacă medicamentul este înregistrat într-o țară cu un sistem dezvoltat de control al calității medicamentului și compania producătoare a dovedit echivalența terapeutică în studiile clinice post-comercializare;

Este necesar să aveți informații complete despre respectarea cerințelor GMP în producția de medicamente generice

Este necesar să se creeze o bază de date cu privire la echivalența farmacocinetică și terapeutică a genericelor analoage cu Cartea portocalie, accesibilă comunității medicale.

Principalele criterii de bioechivalență sunt gradul și rata de absorbție a medicamentului, timpul pentru atingerea concentrației maxime în sânge și valoarea acestuia, natura distribuției medicamentului în țesuturi și fluide corporale, tipul și rata excreției medicamentului).

Se distinge și bioechivalența farmaceutică, care este considerată o reproducere completă de către un medicament generic a compoziției și a formei de dozare a medicamentului original.

Evaluarea bioechivalenței

Bioechivalența este stabilită de centre farmacologice certificate în studii cu voluntari sănătoși.

Utilizarea datelor de bioechivalență

Studiile de bioechivalență asigură eficacitatea și siguranța suficientă a unui "generic de calitate", comparabil cu calitatea medicamentului original.

Motive pentru bioechivalență incompletă

Diferențe în compoziția și structura substanțelor pentru producerea unui medicament (impurități, izomerism, formă cristalină etc.)
Diferențe în compoziția excipienților utilizați pentru producerea de medicamente generice
Diferențe în tehnologia de producție a formelor de dozare

Vezi si

Literatură

Liniile directoare pentru efectuarea de studii clinice de înaltă calitate a bioechivalenței medicamentelor. M., Ministerul Sănătății al Federației Ruse, 2001.- 24 p.
Meshkovsky A.P. Recomandările OMS în domeniul determinării echivalenței medicamentelor generice. Pharmateca, 1996. © 3.S. 3-7.
Hussain AS și colab. Sistemul de clasificare a biofarmaceuticelor: Repere ale Proiectului de orientare al Biroului FDA de științe farmaceutice, Centrul de evaluare și cercetare a medicamentelor, Administrarea produselor alimentare și a medicamentelor.
Mills D (2005). Agențiile de reglementare nu solicită ca studiile clinice să fie scumpe Asociația internațională biofarmaceutică: publicații IBPA.
FDA CDER Office of Generic Drugs - în continuare SUA informații despre testarea bioechivalenței și medicamentele generice

Link-uri

Birkett D (2003). Generice - egale sau nu? Aust Presc 26 (4): 85-7.
Food and Drug Administration (2003). Studii de biodisponibilitate și bioechivalență pentru produse medicamentoase administrate oral - Considerații generale. Rockville (MD): FDA.
EMEA, CPMP, Notă pentru îndrumări privind investigarea biodisponibilității și bioechivalenței, Londra, iulie 2001 CPMP / EWP / QWP / 1401/98.

Fundația Wikimedia. 2010.

Vedeți ce este „Bioechivalența” în alte dicționare:

Bioechivalența medicamentelor- Două medicamente sunt bioechivalente dacă oferă aceeași biodisponibilitate a medicamentului ... Sursă: Studii calitative de bioechivalență ale medicamentelor. Instrucțiuni metodice (aprobate de ... Terminologia oficială

- (medicamente, medicamente) (novolat praeparatum medicinale, novolat praeparatum pharmaceuticum, novolat medicamentum; remediu jargon, medicament) substanță medicinală, substanță sau amestec ... ... Wikipedia

Substanțe medicamentoase sau amestecuri de substanțe utilizate pentru prevenirea, diagnosticarea, tratamentul bolilor, prevenirea sarcinii, obținute din sânge, plasmă, precum și organe, țesuturi ale oamenilor sau animalelor, plante, minerale ... Wikipedia

Pentru termenul „Drog” vezi alte semnificații. Diverse forme de medicamente solide: tablete, capsule ... Wikipedia