Биоеквивалентност на лекарствата. Терапевтична еквивалентност. Национално дружество за доказателствена фармакотерапия вертикално меню Принципи за оценка на биоеквивалентността на лекарствата

Генеричният лекарствен продукт трябва да отговаря на следните изисквания:

· Съдържат същото активно вещество в същата доза и лекарствена форма като оригиналния лекарствен продукт;
· Да са идентични с оригиналния лекарствен продукт по отношение на силата на действие;
· Да имат същите указания за употреба като оригиналния лекарствен продукт;
Бъдете биоеквивалентни оригинално лекарство(т.е. след перорално приложениесъщото количество от лекарството трябва да има същата концентрация в кръвта като оригиналното лекарство).

Ако препаратите не са биологично еквивалентни поради различни производствени технологии и / или наличието на различни помощни съставки и пълнители, тогава е възможна разлика (нееквивалентност) на техния терапевтичен ефект. Следователно, когато се сравняват лекарства от различни компании, основните понятия във фармакологичната характеристика са концепциите за биоеквивалентност, фармацевтична еквивалентност и алтернативна, терапевтична еквивалентност.

Фармацевтично еквивалентни лекарствени продукти - препарати в същата лекарствена форма, които съдържат същите активни вещества в същото количество, отговарящи на изискванията на същите или подобни стандарти. В Съединените щати фармацевтичните продукти се считат за еквивалентни, ако съдържат едни и същи активни съставки в една и съща лекарствена форма, са предназначени за същия начин на приложение и са идентични по сила или концентрация на активни вещества.

Фармацевтични алтернативни лекарства - препарати, които съдържат едно и също лекарствено вещество, но се различават по химичната форма на това вещество (те са различни соли, естери или комплекси от тези вещества), лекарствена форма или сила на действие.

Биоеквивалентни лекарства - лекарства, които дават същата концентрация на активни вещества в кръвта и тъканите на тялото, когато лекарствата се прилагат в еднаква доза по същия начин.

В ЕС два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни или алтернативни и ако тяхната бионаличност (скорост и степен на абсорбция) след приложение в същата моларна доза е сходна до степента, в която тяхната ефикасност и безопасност са по същество еднакви.

В Съединените щати биоеквивалентните лекарства се определят като фармацевтично еквивалентни или алтернативни лекарства, които имат сравнима бионаличност, когато се тестват при подобни експериментални условия.

Биоеквивалентността означава, че генеричните лекарства, биоеквивалентни на оригинала, осигуряват същия фармакодинамичен ефект, същата ефикасност и безопасност на лекарствената терапия.

Необходимо е изследване за биоеквивалентност, за да се потвърди качеството на генеричните лекарства и тяхното съответствие с оригиналното лекарство.

Биоеквивалентните лекарства се разбират като терапевтично еквивалентни.

Терапевтично еквивалентни лекарства - препарати, които съдържат същото активно вещество или лекарствено вещество и според резултатите от клиничните проучвания имат същата ефикасност и безопасност. При определяне на терапевтичната еквивалентност, изследваното лекарство се сравнява с лекарство, чиято ефикасност и безопасност вече са установени и общопризнати.

Лекарствените продукти могат да се считат за терапевтично еквивалентни само ако са фармацевтично еквивалентни. В такъв случай може да се очаква те да имат същия клиничен ефект и същата безопасност, когато се прилагат на пациенти.

Концепцията за бионаличност е тясно свързана с концепцията за биоеквивалентност.

Бионаличност - част от лекарството, което навлиза в системната циркулация по време на екстраваскуларния път на приложение.

Когато се прилага интраваскуларно, лекарството напълно навлиза в кръвта и неговата бионаличност е 100%. При други начини на приложение (дори при интрамускулно и подкожно) бионаличността почти никога не достига 100%, тъй като лекарството трябва да премине през редица биологични мембрани на клетките (лигавицата на стомаха, черния дроб, мускулите и т.н.) и само част от него навлиза в системния кръвен поток. Ефектът на лекарството до голяма степен зависи от това колко голяма е тази част.

Фактори, влияещи върху бионаличността:

· Начин на приложение на лекарството;
· индивидуални характеристикитялото на пациента;
· Състояние стомашно-чревния тракт, на сърдечно-съдовата система, черен дроб, бъбреци;
· Биофармацевтични фактори (лекарствена форма, състав на помощните вещества, особености на технологията на производство на лекарството).

Препаратите, съдържащи едни и същи лекарствени вещества, но произведени от различни фармацевтични компании, могат да се различават значително по бионаличност. Разликите в бионаличността водят до различия в терапевтичната ефикасност и различна честота и тежест на страничните ефекти.

Терапевтична еквивалентност на генерично лекарство и как да го докажем.

Н.П. Кутишенко1, С.Ю.Марцевич1,2, И.В.Вашурина1
1FGU GNITS PM на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Русия, Москва
2 Катедра по доказателствена медицина на I.M. И. М. Сеченов

Проблемът за ефикасността и безопасността на репликираните лекарства (генерични лекарства, генерични лекарства) продължава да тревожи учени, лекари и обществеността. Непрекъснато се обръща към нея на научни конференции и симпозиуми, в медиите, на нея са посветени специални научни изследвания, в които понякога хиляди пациенти участват, например, ОРИГИНАЛНОТО проучване (Оценка на ефективността на прехвърлянето от Индапамид Генериков към Арифон ретард през пациенти с Артериална хипертония). И всичко това въпреки факта, че научната част на този проблем по същество отдавна е решена в множество проучвания, а практическата му част е отразена в редица нормативни документи, които ще бъдат разгледани по -долу. Характерно е, че в чуждестранната научна литература сега има изключително редки публикации, посветени на сравнителната оценка на оригиналните лекарства и генерични лекарства, въпреки че съвсем наскоро имаше много повече такива публикации.

Разбира се, съществуват някои неясноти по отношение на ефикасността и безопасността на някои генерични лекарства, но според нас те отразяват преди всичко проблемите със спазването на тези необходими условия, които според съвременните концепции осигуряват терапевтичната еквивалентност на генеричното лекарство.

Целта на тази публикация е именно да припомни основните принципи за оценка на терапевтичната еквивалентност на възпроизведените наркотици.

Какво е генерик (генерично лекарство)

Колкото и странно да изглежда, но единно определение на понятието „генерично“ все още не съществува: СЗО (Световна здравна организация), FDA (Администрация по храните и лекарствата), EMEA (Европейска агенция по лекарствата), министерства на здравеопазването на различни страни предлагат свои собствени определения за възпроизведеното лекарство, както и критериите, въз основа на които генерик може да се счита за терапевтично еквивалентен на оригиналното лекарство. Като цяло тези критерии съвпадат, но има известни различия в оценката на значимостта и необходимостта от проучвания за терапевтична еквивалентност, за да се докаже съответствието на генеричното лекарство с оригиналното лекарство, както по отношение на ефикасността, така и по отношение на безопасността.

Без съмнение САЩ имат най -ясната, най -умната и научно обоснована система за оценка на еквивалентността на генеричните лекарства днес, която е отразена в документите на FDA. Както е дефинирано от FDA, терапевтичната еквивалентност се установява чрез фармацевтични проучвания за еквивалентност и биоеквивалентност. Ако няма съмнение относно еквивалентността, тогава на лекарството се присвоява подходящ код, започващ с буквата "А", което също означава, че може да се разглежда като възможно референтно лекарство (т.е. лекарство за сравнение). Освен ако данните за биоеквивалентност не изключват потенциални съмнения относно терапевтичната еквивалентност на фармацевтично еквивалентни лекарства или не са проведени проучвания за биоеквивалентност (напр. За лекарства местно действие), след това кодът за оценка на терапевтичната еквивалентност започва с буквата "В". Повечето генерични лекарства в съответствие с тази кодираща система, като правило, получават кода "AB" - това означава, че разликите между лекарствата са потенциално възможни, но еквивалентността се потвърждава от резултатите от адекватно проведени in vitro и / и in vivo изследвания. Трябва да се отбележи, че не се очакват специални клинични изпитвания, потвърждаващи терапевтичната еквивалентност на оригиналното лекарство и генеричното.

СЗО определя терапевтичната еквивалентност на оригиналното лекарство и генеричния (фармацевтичен продукт с множество източници) по малко по-различен начин. В съответствие с изискванията на СЗО два фармацевтични продукта се считат за терапевтично еквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни (или са фармацевтично алтернативни) и след прилагане в същата моларна доза ефектът им по отношение на ефикасността и безопасността е абсолютно еднакъв за същия начин на приложение и за същите показания. Това трябва да се докаже с помощта на подходящи проучвания за биоеквивалентност, като фармакокинетични, фармакодинамични, клинични или in vitro проучвания.

От гледна точка на EMEA (Европейската агенция по лекарствата) са необходими проучвания за биоеквивалентност не само за демонстриране на сходства между генерично и марково лекарство по отношение на основните фармакокинетични параметри. Такива проучвания осигуряват реална възможностпрехвърлянето на данните за ефикасността и безопасността, получени за оригиналното лекарство, към генерично лекарство, докато не се очакват проучвания за терапевтична еквивалентност (с изключение на биологичните лекарства).

Руският федерален закон „За разпространението на лекарства“ въвежда понятието генерично лекарство, но то е в известен конфликт с документите на други държави. В съответствие с федералния закон Руска федерацияот 12 април 2010 г. N 61-FZ "при провеждане на процедурата за изследване на генерични лекарства (те включват генерични), трябва да се представи информация, получена по време на клиничните изпитвания на лекарства и публикувана в специализирани печатни издания, както и документи, съдържащи резултатите на проучвания за биоеквивалентност и (или) терапевтична еквивалентност. Ако говорим за проучвания за терапевтична еквивалентност на лекарствата, тогава този термин означава вид клинично изпитване, което се провежда за идентифициране на същите свойства на лекарствата на определена лекарствена форма, както и наличието на същите показатели за безопасност и ефикасност лекарства, същите клинични ефекти, когато се използват.

По отношение на въпроса за потвърждаване на терапевтичната еквивалентност има известни противоречия с правилата на FDA, също така няма документи, определящи процедурата и критериите за оценка на резултатите от такива клинични изпитвания. Ако се обърнем към изпитаните във времето правила на FDA за определяне на терапевтичната еквивалентност, тогава трябва да бъдат изпълнени пет условия: на активни съставки, тяхната чистота, качество, идентичност, 3) отговарят на стандартите за биоеквивалентност и с най-малко 24-36 доброволци, участващи в проучването, 4) са правилно етикетирани и също толкова важно, 5) са произведени в съответствие с GMP (Good Manufacturing) Практика) изисквания.

Значението на проучванията за терапевтична еквивалентност

Въпреки значението на показателите за биоеквивалентност при регистрацията на генерично лекарство, резултатите от клиничните изпитвания за доказване на еквивалентност запазват определена стойност. В по-голяма степен това се отнася за аналози на фармацевтични продукти от биологичен произход (т.нар. Биоподобни или биогенерични). За тях изследванията на терапевтичната еквивалентност са едно от условията за регистрация. Скоро такива лекарства все повече ще се появяват на фармацевтичния пазар, тъй като срокът на валидност на патентите за редица оригинални биологични продукти (включително хепарини с ниско молекулно тегло) наближава. В тази връзка някои генерични компании започнаха да развиват производството на биоподобни, въпреки факта, че химическата структура и технологията за производство на биоподобни са много по -сложни от традиционните химически лекарства. Тъй като биоподобните имат сложна триизмерна пространствена структура, количественото им съдържание в биологичните течности е трудно да се характеризира точно; следователно е общоприето, че конвенционалните изследвания за биоеквивалентност очевидно са недостатъчни за такива лекарства. Това принуждава регулаторните органи да изискват от производителите на биоподобни да провеждат както предклинични (токсикологични, фармакокинетични и фармакодинамични), така и клинични проучвания (пълно представяне на данни за ефикасността и безопасността на лекарството), както и данни за изследване на имуногенността. Лекарствата от биологичен произход включват хормони, цитокини, фактори на кръвосъсирването, моноклонални антитела, ензими, ваксини и лекарства, създадени на базата на клетки и тъкани и др.

„Обща замяна“

Трябва да се отбележи, че разликите в терапевтичния ефект на оригинални лекарства и генерични лекарства или различни генерични лекарства помежду си по принцип се допускат от редица международни документи. Доста отдавна беше въведен терминът „генерично заместване“, което означава отпускане на лекарство, чието търговско наименование се различава от това, предписано от лекаря, а химичният състав и дозировката на активното начало са идентични. В документите на Световната медицинска асамблея се дава предупреждение, че при отпускане на лекарства, които не са напълно идентични по химичен състав, биологично действие или терапевтична ефективност, пациентът може да се сблъска с неадекватен ефект, т.е. с нежелани реакции или с недостатъчна терапевтична ефективност. Този документ обръща специално внимание на факта, че службите за държавен контрол трябва да информират лекарите за степента на химическа, биологична и терапевтична идентичност на лекарствата, произведени от един или различни производители, а услугите за контрол на качеството, съществуващи в предприятията за производство на лекарства, са длъжни да наблюдават непрестанното спазване от произвежданите лекарства.лекарства по стандартите за химични и биологични свойства.

Възниква въпросът защо въпреки установените методи за контрол на генеричните лекарства такива от тях често навлизат на пазара, които очевидно не отговарят напълно на оригиналните лекарства нито по отношение на ефективността, нито по отношение на безопасността, а понякога и по двата показателя. Тази ситуация, за съжаление, е доста типична за нашата страна. Все още няма окончателен отговор на този въпрос, но мисля, че най -важното е да се нарушат самите принципи на предклиничната оценка на генеричните лекарства, които бяха споменати по -горе. Добре известно е, че в Русия стандартът GMP все още не се спазва при производството на повечето от лекарствата, произведени у нас (смята се, че преходът на всички руски производители на лекарства към стандарта за качество на GMP трябва да стане едва до януари 2014 г. ) и само това създава основателна причина за получаване на генерични лекарства с неподходящо качество.

На какво трябва да се съсредоточи практикуващият при избора на генерични лекарства

Възниква и по-прост въпрос: какво трябва да правят практикуващите при избора на лекарство, особено в случаите, когато тази терапия е дългосрочна и чието качество може да повлияе на съдбата на пациента, например когато вторична профилактикасърдечно-съдови усложнения при високорискови сърдечни пациенти. От една страна, всички регулаторни документи, както и икономическата осъществимост, принуждават лекаря да използва преди всичко родово (ако е регистрирано). От друга страна, редица добре планирани клинични проучвания (неконтролираните проучвания не се броят) показват, че не всички генерични лекарства са пълни копия. Тези факти се използват умело от фармацевтичните компании, които твърдят, че всички генерични лекарства са по -ниски лекарства и, използвайки ги, лекарят съзнателно предписва по -малко ефективна терапия.

По -голямата част от руските специалисти, признавайки горните факти, заключават, че е необходимо да се проведат директни сравнителни проучвания за изследване на терапевтичната еквивалентност с онези генерични лекарства, които вече са регистрирани и най -често се предписват в клиниката, направени с генерични лекарства в Русия.

По този начин, от една страна, няма причина да се съмняваме, че създаването на генерично лекарство - пълно копие на оригиналното лекарство - е абсолютно възможно. Въпреки това, някои отклонения в развитието и производството на генеричен продукт могат да повлияят на неговото качество. В идеалния случай тези отклонения трябва да бъдат записани от цялата система за предклиничен контрол, но на практика очевидно тази система не винаги се спазва стриктно, което води до появата на непълно еквивалентни генерични лекарства. В такива случаи единственият начин да се потвърди качеството на родовото е да се проведат методологически добре проектирани сравнителни клинични изпитвания за изследване на терапевтичната еквивалентност. Резултатите от такива проучвания също ще позволят по-точен отговор на въпроса за рационалността на интервенцията, както по отношение на рентабилността, така и по отношение на нейната наличност.

Библиография

Марцевич С.Ю. Копията на лекарства, като копията в изкуството, са различни. AMF. Здраве 2010; 4: 2-3.
Марцевич С.Ю. Заместителни хапчета. Как евтините лекарства се различават от скъпите. AMF. Здраве 2011, 8:35.
Карпов Ю.А., Недогода С.В., Кисляк О.А., Деев А.Д. и др. Основни резултати от програмата ORIGINAL. Кардиология 2011; 3: 36-41.
Johnston A, Staylas P, Stergiou G. Ефективност, безопасност и цена на лекарственото заместване при хипертония. Br J Clin Pharmacol 70: 3; 320-334.
www.Руководство за подобни биологични лекарствени продукти (CHMP / 437/04
Декларация на Световната медицинска асоциация за заместване на генерични лекарства, приета от 41 -ата Световна медицинска асамблея в Хонконг, септември 1989 г. и отменена на Общото събрание на WMA, Сантяго 2005
Препоръки на VNOK „Рационална фармакотерапия на пациенти със сърдечно -съдови заболявания“. Като част от работната група: Марцевич С.Ю., Аничков Д.А., Белолипецкая В.Г., Концевая А.В., Кутишенко Н.П., Лукина Ю.В., Толпигина С.Н., Шилова Е. В., Якусевич В.В. Cardiovask ter профил 2009; 6: приложение 4: 56 c.
Якусевич В.В. Качествено лекарство: какво трябва да бъде. Рационална фармакотерапия в кардиологията 2006; 4: 41-46.
Ревелски И.А. Метод за сравнителна физиологична оценка на фармацевтични вещества и препарати на тяхна основа. Бюлетин на Росздравнадзор 2009; 4: 48-51.
Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Оригинални лекарства и генерични лекарства в кардиологията. Възможно ли е да се реши проблемът с взаимозаменяемостта. Бюлетин на Росздравнадзор 2009; 4: 48-51.

Въведение

Биофармацията като ново направление на фармацията. Предпоставки за възникване.
Понятия за химични, биологични, терапевтични еквиваленти.

Биологична и фармацевтична наличност на лекарствени вещества, методи за определяне.

Фармацевтични фактори и тяхното влияние върху бионаличността на лекарствени вещества в различни лекарствени форми:

Проста химическа модификация на лекарствени вещества;
Физическото състояние на лечебните и спомагателните вещества;
Помощни вещества;
Доза от;
Технологичен процес.

1. Въведение

1.1. Биофармация- научно направление, което изучава биологичния ефект на лекарствата в зависимост от техните физико -химични свойства, лекарствена форма, технология на производство и някои други фактори.

Като ново направление във фармацията, биофармацията се появява в края на 50 -те години на  век в пресечната точка на сродните науки: химия, биология, биохимия, медицина. Терминът "биофармация" е въведен за първи път през 1961 г. Американските учени Леви и Вагнер се считат за основатели на биофармацията. Периодът от средата на 20 век се характеризира с въвеждането в медицинската практика на високоефективни лекарства от групите антибиотици, сулфонамиди, антихипертензивни лекарства, аналептици, стероидни хормони. При използването на тези лекарства, които напълно отговарят на стандартите, е открит феноменът на "терапевтична нееквивалентност" на лекарствата.

Какво означава терминът „нееквивалентност“ от биофармацевтична гледна точка?

1.2 ... Има химически, биологични и терапевтични еквиваленти.

Химически еквиваленти- лекарствени продукти, съдържащи същите лекарствени вещества в равни дози, в същите лекарствени форми, отговарящи напълно на изискванията на нормативните документи, но произведени по различни начини.

Биологични еквиваленти- тези химически еквиваленти, чието използване осигурява същата степен на адсорбция (абсорбция) на лекарството, определена от съдържанието на лекарството в биотечности.

Терапевтични еквиваленти- биологични еквиваленти, които осигуряват идентичен терапевтичен ефект за същото заболяване.

Тези концепции са формулирани по -късно.

2. Определяне на терапевтична еквивалентностмного трудна задача. Ето защо на практика биологичната еквивалентност на лекарството често се определя. Бионаличността (DB) е мярка за биологичната еквивалентност на лекарството. (Тенцова А. И., Лекарствена форма и терапевтична ефикасност на лекарствата. М., Медицина, 1974, стр. 69).

DB се дефинира като относителното количество на лекарство, достигнало системното кръвообращение, и скоростта, с която протича този процес. Относителното количество на веществото, т.к степента на СБД се определя чрез сравнение разследванлекарствена форма и стандарт... В този случай се използват същите дози от стандартните и изследваните лекарствени форми. SDB се изразява в%.:

SDB = ----  100%, където

А - количеството на лекарството, абсорбирано в тялото след приложение стандарт доза от;

В - количеството на лекарството, абсорбирано в организма след приложение разследван доза от.

Разграничете абсолютен DB, докато разтворът за интравенозно приложение се използва като стандартна лекарствена форма при определянето. При този метод на приложение цялата доза от лекарството навлиза в системната циркулация.

На практика те често определят роднина DB. В този случай стандартът е добре абсорбирана лекарствена форма за даден метод на приложение, например разтвор или суспензия за перорални лекарствени форми (таблетки, гранули); разтвор или суспензия под формата на микроклизми за ректални лекарствени форми (супозитории).

DB се определя върху живи организми, т.е. в експерименти « вvivo» , - върху животни по време на предклинични изпитвания, върху хора - доброволци по време на клинични изпитвания. Има две групи методи за определяне на DB: фармакодинамичен и фармакокинетичен.

Фармакодинамични- въз основа на измерването на ефектите, причинени от лекарството или биохимичните реакции към лекарството или неговите активни метаболити. Записват се например реакцията на зеницата, промени в сърдечната честота, промени в болката или биохимичните параметри след прилагане на лекарството.

По -обективен и по -малко сложен фармакокинетиченметоди, базирани на измерване на нивото на концентрация на лекарство в кръвта в зависимост от времето или неговите метаболити в урината.

С фармакокинетични методи за определяне на DB се извършва последователно вземане на проби от кръв, урина и други биофлуиди за известно време след прилагане на лекарството и концентрацията на лекарството се определя в пробите чрез чувствителни аналитични методи.

Разработени по -прости методи « вvitro» (in vitro), което позволява косвено да се определи DB по скоростта и степента на освобождаване на лекарството от лекарствената форма, или методите, които симулират абсорбцията на лекарството "in vitro".

В случай на in vitro методи терминът OBD се заменя с термина „Наличност на фармацевтични продукти“(FD).

Предложени са различни методи и инструменти за определяне на фармацевтичната наличност.

Еднокамерни устройства със условия на статично разтваряне и с използване на средства за смесване, например, за да се определи фармацевтичната наличност на лекарствено вещество в таблетки, гранули, дражета, капсули с твърдо съдържание, използвайте теста „Разтваряне“ с помощта на устройства "Въртяща се кошница" и "гребен миксер"(вижте Монографията на Общата фармакопея "Разтваряне").

За да се оцени фармацевтичната наличност на лекарствени вещества в меки лекарствени форми, се използват методи, основани на дифузията на лекарствено вещество от лекарствена форма:

диализни методи (през мембрани)

метод на директна дифузия в различни среди: агар, колагенови гелове.

Бе отбелязано по -горе, че терапевтичната ефикасност (бионаличност) и безопасността на лекарството могат да бъдат значително повлияни от редица екзогенни (фармацевтични) фактори. Според съвременните биофармацевтични концепции, лекарството влияе върху патологичния процес в организма с целия набор от свойства , а не само лекарствено вещество. Това означава, че лекарствените продукти, съдържащи същите фармакологично веществов същата доза и в същата лекарствена форма, но от различни производители може да са нееквивалентни (от лат. aequivalens - еквивалент, еквивалент). Всъщност, както се вижда клинична практика, лекарствени продукти, съдържащи същите активни съставки в същите фармацевтични форми и дози, но произведени в различни предприятия, могат да се различават значително както по терапевтична ефективност, така и по честота на нежеланите реакции, предвидени в инструкциите за тяхната медицинска употреба. За да разберете сериозността на проблема, препоръчвам да се обърнете към доклада на C.N. Nightingale на 5 -тата конференция за антибиотици на Macrolide за изследване на еквивалентността на оригиналното лекарство за кларитромицин с 40 копия, произведени в 13 страни в Латинска Америка, Азия и Африка (Nightingale CH. Проучване на качеството на генеричния продукт Clarithromydn от 13 държави. Clin Drug Invest 2000; 19: 293-05.).

Трябва да се отбележи, че проблемът за еквивалентността на лекарствата е тясно свързан с появата на генерични лекарства - така наречените „генерични форми“ или „генерични лекарства“). Анализът на фармацевтичния пазар в много страни показва, че значителна част от оборота на лекарства не са оригинални продукти, а техните по -евтини копия или аналози. Например в САЩ генериците представляват повече от 12% от продажбите на лекарства, в Западна Европа тази цифра варира от 30 до 60%. Generic (генерично лекарство) е копие на оригиналното лекарство, което фармацевтичните компании имат право да произвеждат и пускат на пазара след изтичане на патентната защита на оригиналното лекарство.

За да се разбере същността на това сериозен проблеме необходимо да се дефинират такива понятия като "оригинално лекарство" и "възпроизведено лекарство" (родово) с официалната формулировка.

Според препоръките на Световната здравна организация (СЗО): „Оригинално (иновативно) лекарство е лекарство, което е било регистриран за първи път въз основа на пълна документация относно неговото качество, безопасност и ефикасност, защитен с патент до 20 години". Възпроизведените лекарства имат редица еквивалентни често използвани синоними - „генерици“, „генерици“, „генерични лекарства“. Генеричният лекарствен продукт се счита за лекарствен продукт, който има същия качествен и количествен състав на активните вещества и същата лекарствена форма като референтния продукт и чиято биоеквивалентност към референтния продукт е потвърдена от подходящи проучвания за бионаличност ”. Според дефиницията на СЗО терминът „генеричен“ се разбира като лекарство, използвано в медицинската практика взаимозаменяемо с иновативно (оригинално) лекарство, произведено, като правило, без лиценз от компанията създател и продадено след изтичане на патента или други изключителни права.

В същото време СЗО препоръчва използването на термина „лекарства с множество източници“ като основно понятие - лекарство, произведено от няколко компании.

Във Федералния закон "За разпространението на лекарства" № 61-FZ от 2010 г. тези понятия са напълно разкрити и като се вземат предвид международни препоръки:

« Оригинален лекарствен продукт - лекарствен продукт, съдържащ новопридобито фармацевтично вещество или нова комбинация от фармацевтични вещества, чиято ефикасност и безопасност се потвърждават от резултатите от предклиничните проучвания на лекарствени продукти и клиничните изпитвания на лекарствени продукти. “

„Възпроизведено лекарство- лекарствен продукт, съдържащ същото фармацевтично вещество или комбинация от същите фармацевтични вещества в същата лекарствена форма като оригиналния лекарствен продукт и пуснат в обращение след пускането на оригиналния лекарствен продукт в обращение ”.

Очевидно масовото производство на генерични лекарства има предимно изключително икономически мотив:

Няма нужда да се създава и поддържа развита научна инфраструктура и да се инвестират огромни средства в търсенето на оригинални „хитове“, техните скъпи (според изискванията на GLP) предклинични изследвания;

☻ Няма нужда да купувате лиценз за производство от компанията на създателя - патентът е изтекъл;

☻ Не се изискват мащабни и много скъпи клинични изпитвания (според изискванията на GCP) за регистриране на генерично лекарство. В крайна сметка генерикът е лекарство, което е регистрирано въз основа на непълно досие (набор от документи за регистрация) - изисква се само потвърждение на неговата еквивалентност с оригиналното лекарство.

Възпроизведеното лекарство трябва да отговаря на редица изисквания:

Имат сходна бионаличност;

Произведено в същата лекарствена форма;

Поддържане на качество, ефективност и безопасност;

Нямат патентна защита;

Да имат по -ниска цена в сравнение с оригиналното лекарство;

Спазвайте фармакопейните изисквания, произведени при условия на GMP (Добра производствена практика);

Имайте същите указания за употреба и предпазни мерки.

Въпреки широкото използване на концепцията за еквивалентност, „общата еквивалентност“ като термин няма смисъл. СЗО препоръчва използването на термина „взаимозаменяемост“ на генеричните лекарства. Взаимозаменяемо генерично лекарство е терапевтично еквивалентно генерично лекарство, което може да замени референтното лекарство в клиничната практика.

Помислете за следните характеристики на генеричните лекарства:

Generic съдържа същото активно лекарствено вещество (вещество) като оригиналното (патентовано) лекарство;

Generic се различава от оригиналното лекарство по помощни вещества (неактивни съставки, пълнители, консерванти, оцветители и др.);

Разлики се наблюдават и в технологичния процес за производство на генерични лекарства.

Според международните стандарти, съответствието на генерично и оригинално лекарство (марка) се основава на три основни компонента: фармацевтичен, фармакокинетичен и терапевтичен еквивалент.

Фармацевтична еквивалентност- пълно възпроизвеждане от генерично лекарство на състава и лекарствената форма на оригиналното лекарство. В страните от Европейския съюз лекарствените продукти се считат за фармацевтично еквивалентни, ако съдържат същите активни вещества в същото количество и в същата лекарствена форма, отговарят на изискванията на същите или сходни стандарти.

В САЩ, съгласно изискванията на FDA, фармацевтично еквивалентните лекарства трябва да съдържат едни и същи активни съставки в една и съща лекарствена форма, предназначени са за същия начин на приложение и са идентични по сила на действие или концентрация на активни вещества.

Биоеквивалентност (фармакокинетична еквивалентност)- сходството на фармакокинетичните параметри на оригиналните и генеричните лекарства. Световната здравна организация предлага следната формула за биоеквивалентност: „Два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни, имат еднаква бионаличност и, когато се прилагат в същата доза, осигуряват адекватна ефикасност и безопасност“. В страните от Европейския съюз два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни или алтернативни и ако тяхната бионаличност (скорост и степен на абсорбция) след приложение в същата моларна доза е сходна до такава степен, че тяхната ефикасност и безопасност по принцип са еднакви. В Съединените щати биоеквивалентните лекарства са фармацевтично еквивалентни или фармацевтично алтернативни лекарства, които имат сравнима бионаличност, когато се тестват при подобни експериментални условия. В Руската федерация два лекарствени продукта са биоеквивалентни, ако осигуряват еднаква бионаличност на лекарствения продукт.

Терапевтична еквивалентност- ефикасност и безопасност на генерично лекарство, подобно на оригиналното лекарство във фармакотерапията. Според европейските и американските стандарти терапевтичната еквивалентност осигурява, в допълнение към сходния фармакокинетичен профил, подобна оценка на терапевтичния ефект. Съгласно правилата на Европейския съюз, лекарственият продукт е терапевтично еквивалентен на друг продукт, ако съдържа същото активно вещество или лекарствено вещество и, според резултатите от клиничните проучвания, той има същата ефикасност и безопасност, както и референтното лекарство, чиято ефикасност и безопасност са установени. В Съединените щати терапевтично еквивалентни лекарства могат да се разглеждат само ако са фармацевтично еквивалентни и може да се очаква да имат същия клиничен ефект и същия профил на безопасност, когато се използват от пациентите, както е указано на етикета.

Въз основа на горните формулировки може да се види, че развитите страни отдавна са разбрали факта, че фармацевтичната и фармакокинетичната еквивалентност не е достатъчна, за да се приеме, че генеричните лекарства и оригиналните лекарства са еднакви в терапевтичния смисъл, тоест терапевтично еквивалентни, и че биоеквивалентността не е гаранция, а само предположение за терапевтичната еквивалентност и безопасността на лекарството.

В Руската федерация ситуацията с генеричните лекарства е малко по -различна:

Русия има най -висок дял генерични лекарства на фармацевтичния пазар - според различни източници, до 95% от фармацевтичния пазар !!!

Много генерични лекарства се появиха в Русия преди техните оригинали !!!;

Данните за терапевтичната еквивалентност на генерични лекарства и марки обикновено не са налични !!!;

Ако генеричното лекарство е одобрено за употреба в други страни, то е регистрирано в Руската федерация по опростена схема (без определяне на биоеквивалентност). Само биопрепарати от нови производители са тествани за биоеквивалентност. Например от 1256 регистрирани през 2001 г. само чужди лекарства 22 положил изпит за биоеквивалентност при регистрация в Руската федерация !!!;

Имаме най -скъпите генерични лекарства в света.

Очевидно това се дължи преди всичко на съществуващата регулаторна рамка за генеричните лекарства.

Според стандартите на Руската федерация оценката на биоеквивалентността („фармакокинетична еквивалентност“) на лекарствените продукти е основният вид биомедицински контрол на възпроизведените (генерични) лекарствени продукти, които не се различават по лекарствената форма и съдържанието на активни вещества от съответните оригинални лекарствени продукти. Вярва се, че Изследванията на биоеквивалентността позволяват да се направят разумни изводи за качеството на сравняваните лекарства въз основа на относително по -малко количество първична информация и за по -кратък период от време, отколкото при клиничните изпитвания.В същото време проучванията на биоеквивалентност (фармакокинетична еквивалентност) не се разглеждат като алтернатива на тестовете за фармацевтична еквивалентност - еквивалентност на генерични лекарства по отношение на качествен и количествен състав, оценени чрез фармакопейни тестове, тъй като фармацевтичната еквивалентност не гарантира фармакокинетична еквивалентност. Въпреки това, Проучванията за биоеквивалентност показват, че фармакокинетично еквивалентните (биоеквивалентни) генерични лекарства осигуряват същата ефикасност и безопасност на фармакотерапията, т.е. че те са терапевтични еквиваленти.

В тази връзка, по отношение на генеричните лекарства, в съответствие с член 26 от Федералния закон на Руската федерация от 12 април 2010 г. N 61-FZ "За разпространението на лекарства", така наречената ускорена процедура за регистрация на лекарства приложено е:

Член 26. Ускорена процедура за изследване на лекарства

1. Ускорената процедура за изследване на лекарствени продукти с цел държавна регистрация на лекарствени продукти се прилага за генерични лекарствени продукти. При извършване на такава процедура, информация, получена по време на клинични изпитвания на лекарствени продукти и публикувана в специализирани печатни издания, както и документи, съдържащи резултатите от изследване на биоеквивалентност и (или) терапевтична еквивалентност на лекарствен продукт за медицинска употребаили резултатите от изследване за биоеквивалентност на лекарствен продукт за ветеринарна употреба.

Процедурата и всички етапи на изследванията за биоеквивалентност са подробно регламентирани от Методологическите указания на Министерството на здравеопазването и социално развитие RF от 10.08.2004 г., „Извършване на качествени изследвания на биоеквивалентността на лекарствата“. Обектите на изследванията за биоеквивалентност са възпроизведени лекарства, предназначени за перорално приложение, кожно приложение, ректално приложение, при условие че тяхното действие се медиира от появата на активно веществов системното кръвообращение. Оценката на биоеквивалентността се извършва за всички лекарствени форми с удължено действие; форми, които осигуряват незабавно освобождаване на лекарството, когато се приемат през устата (таблетки, капсули, суспензии и т.н., с изключение на разтвори); трансдермални терапевтични системи; ректални и вагинални супозитории, както и комбинирани лекарства (за основните компоненти). Не се провеждат проучвания за биоеквивалентност за лекарствени продукти, предназначени за инхалиране.

Съответно оригинално лекарство, регистрирано в Руската федерация, се използва като лекарство за сравнение.

Оценката на биоеквивалентността на всички лекарства, с изключение на психотропните лекарства и лекарствата, използвани за HIV инфекция, се извършва върху здрави доброволци. Здрави доброволци могат да бъдат наети от двата пола на възраст между 18 и 45 години и които отговарят на редица критерии, включително не хронични болести, алергична анамнеза, непоносимост към лекарства, предварително лечение и др. Участието на здрави индивиди и пациенти в проучвания за биоеквивалентност на лекарства е доброволно. Доброволец (доброволец) има право да откаже да участва в текущи изследвания на всеки етап. Етичните стандарти за изпитване на биоеквивалентност се регулират от съответните документи. Доброволците, включени в изследването за биоеквивалентност, подписват писмено информирано съгласие. Доброволецът получава цялата необходима информация за изпитвания лекарствен продукт и процедурата за изследване. Доброволецът е гарантиран, че ако е необходимо, той ще получи квалифицирана квалификация здравеопазванекакто по време, така и след изследването на биоеквивалентността, както и факта, че информацията за него, получена в хода на изследването, ще бъде поверителна. След подписване на информираното съгласие се извършва клиничен и параклиничен преглед на доброволци, както и лабораторни изследвания (клиничен кръвен тест (клиничен анализ на урина, биохимичен кръвен тест, кръвен тест за ХИВ, сифилис, вирусен хепатит). Изследванията на биоеквивалентността се провеждат с една доза генерично лекарство в дадена лекарствена форма, дори ако тя е декларирана за регистрация в няколко дози. При провеждане на проучвания за биоеквивалентност се определя концентрацията на активните вещества в плазмата, серума или цялата кръв.

За да се определи концентрацията на активните вещества в плазмата, серума или цялата кръв, може да се използва различни методи(физико -химични, имунологични, микробиологични и др.), предоставящи възможност за получаване на надеждни лабораторни данни за концентрацията на активно вещество при избраните условия на фармакокинетично изследване, по -специално за неговата продължителност, и отговарящи на общите изисквания за селективност, точност , възпроизводимост.

Ако поради предсистемното елиминиране на лекарството, то не се открие в кръвта в непроменено състояние и няма фармакологична активност (пролекарство), е необходимо да се определи концентрацията на биологично активен метаболит.

Биоеквивалентността на референтното лекарство и възпроизведеното лекарство се оценява по степента и скоростта на абсорбция на лекарството, времето за достигане на максималната концентрация в кръвта и нейната стойност, скоростта на елиминиране на лекарството (AUC - площ под кривата) концентрация на активното вещество - време "; Cmax - максимална концентрация на активното вещество; tmax - времето за достигане на максималната концентрация на активното вещество; T1 / 2 - полуживотът на лекарството и др.).

Това са подходите за оценка и тълкуване на биоеквивалентността на лекарствени продукти, действащи на територията на Руската федерация.

Бих искал да ви обърна внимание на следните характеристики на решаването на проблема с генеричните лекарства в развитите страни:

1. Наличие на разработена и ефективно функционираща система за контрол на качеството на лекарствата, която се основава на стриктно спазване на принципите на доказателствената медицина и стандартите GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP - от етапа на разработка до получаването й от потребителят;

2. Биоеквивалентността не се счита за гаранция за терапевтична еквивалентност между генеричното и марката. Генериците са в процес на клинични изпитвания съгласно насоките на GCP.

3. В Съединените щати генеричните лекарства, които са преминали клинични изпитвания за терапевтична еквивалентност и имат различия в биоеквивалентността не повече от 3-4%, получават код "А".Общи с код "А"може да бъде заместител на оригиналното лекарство по финансови причини.

4. В Съединените щати генеричните лекарства, които не са преминали клинични изпитвания за терапевтична еквивалентност, получават код "V"... Общ с код "V"не може да бъде автоматичен заместител на оригиналното лекарство или друго родово лекарство с код "А".

5. В аптека фармацевтът може да отпусне лекарство на пациент само с търговското наименование, предписано от лекаря.

6. Информация за състоянието на лекарствата - публично достъпна и съдържаща се в "Orange Book" (FDA, Electronic Orange Book. Одобрени лекарствени продукти с оценки на терапевтичната еквивалентност)

Според редица руски експерти:

Всички генерични лекарства трябва да преминат изследвания за терапевтична еквивалентност.

- Използването на генерично лекарство е възможно, ако лекарството е регистрирано в държава с развита система за контрол на качеството на лекарството и производствената компания е доказала терапевтична еквивалентност в постмаркетинговите клинични изпитвания;

Необходимо е да имате пълна информация относно спазването на изискванията на GMP при производството на генерични лекарства

Необходимо е да се създаде база данни за фармакокинетичната и терапевтичната еквивалентност на генерични лекарства, аналогични на Оранжевата книга, достъпна за медицинската общност.

Основните критерии за биоеквивалентност са степента и скоростта на усвояване на лекарството, времето за достигане на максималната концентрация в кръвта и нейната стойност, естеството на разпределението на лекарството в тъканите и телесните течности, видът и скоростта на отделяне на лекарството).

Разграничава се и фармацевтичната биоеквивалентност, която се счита за пълно възпроизвеждане от генерично лекарство на състава и лекарствената форма на оригиналното лекарство.

Оценка на биоеквивалентността

Биоеквивалентността се установява от сертифицирани фармакологични центрове в проучвания със здрави доброволци.

Използване на данни за биоеквивалентност

Изследванията за биоеквивалентност осигуряват достатъчна ефикасност и безопасност на „качествено генерично лекарство“, сравнимо с качеството на оригиналното лекарство.

Причини за непълна биоеквивалентност

Разлики в състава и структурата на веществата за производство на лекарство (примеси, изомерия, кристална форма и др.)
Разлики в състава на помощните вещества, използвани за производството на генерични лекарства
Разлики в технологията на производство на лекарствените форми

Вижте също

Литература

Насоки за провеждане на висококачествени клинични проучвания за биоеквивалентността на лекарствата. М., Министерство на здравеопазването на Руската федерация, 2001.- 24 стр.
Мешковски А. П. Препоръки на СЗО в областта на определяне на еквивалентността на генеричните лекарства. Pharmateca, 1996. © 3.S. 3-7.
Hussain AS, et al. Системата за класификация на биофармацевтичните продукти: Акценти от Проекта за ръководството на FDA за фармацевтични науки, Център за оценка и изследване на лекарства, Администрация по храните и лекарствата.
Mills D (2005). Регулаторните агенции не изискват клинични изпитвания, за да бъдат скъпи Международна биофармацевтична асоциация: публикации на IBPA.
Служба за генерични лекарства на FDA CDER - още САЩ информация за тестове за биоеквивалентност и генерични лекарства

Връзки

Birkett D (2003). Общи - равни или не? Aust Presc 26 (4): 85-7.
Администрация по храните и лекарствата (2003). Изследвания на бионаличността и биоеквивалентността за лекарствени продукти, приемани през устата - общи съображения. Роквил (MD): FDA.
EMEA, CPMP, Бележка за насоки относно разследването на бионаличността и биоеквивалентността, Лондон, юли 2001 г. CPMP / EWP / QWP / 1401/98.

Фондация Уикимедия. 2010 г.

Вижте какво представлява „Биоеквивалентност“ в други речници:

Биоеквивалентност на лекарствата- Два лекарствени продукта са биоеквивалентни, ако осигуряват еднаква бионаличност на лекарствения продукт ... Източник: Качествени проучвания за биоеквивалентност на лекарствените продукти. Методически указания (одобрени от ... Официална терминология

- (лекарства, лекарства) (novolat praeparatum medicinale, novolat praeparatum pharmaceuticum, novolat medicamentum; жаргон, лекарство) лекарствено вещество, вещество или смес ... ... Wikipedia

Лекарствените продукти са вещества или смеси от вещества, използвани за профилактика, диагностика, лечение на заболявания, предотвратяване на бременност, получени от кръв, кръвна плазма, както и органи, тъкани на хора или животни, растения, минерали ... Уикипедия

За термина "наркотик" вижте други значения. Различни форми на твърди лекарства: таблетки, капсули ... Уикипедия