Translocarea reciprocă a cromozomului Beckett. Translocații reciproce. Câteva caracteristici comune în clinica bolilor cromozomiale

Detectarea cromozomului Philadelphia folosind hibridizarea fluorescentă in situ

Translocațiile sunt rearanjamente intercromozomiale în care o porțiune a unui cromozom este transferată la altul. Separat, se disting translocațiile reciproce (atunci când doi cromozomi neomologi fac schimb de secțiuni) și translocațiile robertsoniene sau fuziuni centrice (în care doi cromozomi acrocentrici neomologi sunt combinați într-unul singur cu pierderea de material din brațele scurte). Americanul W. R. B. Robertson a fost primul care a descris fuziunile centrice în 1916, comparând cariotipurile speciilor de lăcuste strâns înrudite.

Translocațiile reciproce nu sunt însoțite de pierderea de material genetic, de regulă, ele nu se manifestă și translocații echilibrate; Cu toate acestea, la purtătorii de translocații reciproce, jumătate dintre gameți poartă material genetic dezechilibrat, ceea ce duce la scăderea fertilității, la o probabilitate crescută de avorturi spontane și la nașterea copiilor cu anomalii congenitale. Frecvența heterozigoților pentru translocații reciproce este estimată la 1 din 600 de cupluri căsătorite. Riscul real de a avea copii cu un cariotip dezechilibrat este determinat de natura translocației reciproce (specificitatea cromozomilor implicați în rearanjare, dimensiunea segmentelor translocate) și poate ajunge la 40%.

Un exemplu de translocare reciprocă este translocarea cromozomului Philadelphia (Ph) între cromozomii 9 și 22. În 95% din cazuri, această mutație în celulele progenitoare hematopoietice este cauza leucemiei mieloide cronice. Această restructurare a fost descrisă de P. Nowell și D. Hungerford în 1960 și a fost numită după orașul din SUA în care ambii lucrau. Ca urmare a acestei translocări, gena ABL1 din cromozomul 9 este combinată cu gena BCR a cromozomului 22. Activitatea noii proteine ​​himerice duce la insensibilitatea celulară la efectele factorilor de creștere și determină diviziunea ei necontrolată.

Translocațiile robertsoniene sunt unul dintre cele mai comune tipuri de anomalii cromozomiale congenitale la om. Potrivit unor rapoarte, frecvența lor este de 1:1000 de nou-născuți. Purtătorii lor sunt fenotipic normali, dar sunt expuși riscului de avorturi spontane și de naștere de copii cu un cariotip dezechilibrat, care variază semnificativ în funcție de cromozomii implicați în fuziune, precum și de sexul purtătorului. Majoritatea translocațiilor robertsoniene (74%) afectează cromozomii 13 și 14. În structura aplicațiilor pentru diagnosticul prenatal, liderii sunt purtători ai der(13;14) și der(14;21) :1. Ultimul caz, și anume translocarea Robertsoniană care implică cromozomul 21, duce la așa-numitul sindrom Down „familial” (moștenit).

Translocațiile robertsoniene pot fi responsabile pentru diferențele dintre numărul de cromozomi la speciile strâns înrudite. S-a demonstrat că cele două brațe ale cromozomului 2 uman corespund cromozomilor 12 și 13 ale cimpanzeului. Poate că al 2-lea cromozom s-a format ca urmare a translocării Robertsonian a doi cromozomi ai strămoșului uman asemănător maimuțelor. În același mod explică faptul că tipuri diferite Drosophila are de la 3 la 6 cromozomi. Translocațiile robertsoniene au dus la apariția în Europa a mai multor specii frați (rase cromozomiale) la șoareci din grupul de specii Mus musculus, care, de regulă, sunt izolate geografic unele de altele. Setul și, de regulă, expresia genelor nu se schimbă în timpul translocațiilor robertsoniene, astfel încât speciile sunt practic imposibil de distins în aspect. Cu toate acestea, au cariotipuri diferite, iar fertilitatea în timpul încrucișărilor interspecifice este redusă drastic.

PROBLEME GENERALE

Bolile cromozomiale sunt un grup mare de boli ereditare cu multiple malformații congenitale. Ele se bazează pe mutații cromozomiale sau genomice. Aceste două tipuri diferite de mutații sunt numite colectiv „anomalii cromozomiale” pe scurt.

Identificarea nosologică a cel puțin trei boli cromozomiale ca sindroame clinice ale tulburărilor congenitale de dezvoltare a fost făcută înainte de stabilirea naturii lor cromozomiale.

Cea mai frecventă boală, trisomia 21, a fost descrisă clinic în 1866 de pediatrul englez L. Down și a fost numită „sindromul Down”. Ulterior, cauza sindromului a fost supusă în mod repetat analizei genetice. S-au făcut sugestii despre o mutație dominantă, o infecție congenitală sau o natură cromozomială.

Prima descriere clinică a sindromului monosomiei cromozomului X ca formă separată a bolii a fost făcută de clinicianul rus N.A. Shereshevsky în 1925, iar în 1938 G. Turner a descris și acest sindrom. Pe baza numelor acestor oameni de știință, monosomia de pe cromozomul X se numește sindromul Shereshevsky-Turner. În literatura străină, denumirea de „sindrom Turner” este folosită în principal, deși nimeni nu contestă meritul lui N.A. Shereshevsky.

Anomaliile din sistemul cromozomilor sexuali la bărbați (trisomia XXY) au fost descrise pentru prima dată ca un sindrom clinic de G. Klinefelter în 1942.

Bolile enumerate au devenit obiectul primelor studii clinice citogenetice efectuate în 1959. S-a deschis descifrarea etiologiei sindroamelor Down, Shereshevsky-Turner și Klinefelter. capitol nouîn medicină – boli cromozomiale.

În anii 60 ai secolului XX. Datorită desfășurării pe scară largă a studiilor citogenetice în clinică, citogenetica clinică a fost pe deplin stabilită ca specialitate. Rolul cro-

* Corectat și completat cu participarea Dr. Biol. Științe I.N. Lebedeva.

mutații mozomale și genomice în patologia umană, a fost descifrată etiologia cromozomială a multor sindroame de malformații congenitale, a fost determinată frecvența bolilor cromozomiale în rândul nou-născuților și a avorturilor spontane.

Odată cu studiul bolilor cromozomiale ca afecțiuni congenitale, au început cercetări citogenetice intensive în oncologie, în special în leucemie. Rolul modificărilor cromozomiale în creșterea tumorii s-a dovedit a fi foarte semnificativ.

Pe măsură ce metodele citogenetice, în special colorarea diferențială și citogenetica moleculară, s-au îmbunătățit, s-au deschis noi oportunități pentru detectarea sindroamelor cromozomiale nedescrise anterior și stabilirea unei relații între cariotip și fenotip pentru mici modificări ale cromozomilor.

Ca rezultat al studiului intens al cromozomilor umani și al bolilor cromozomiale de-a lungul a 45-50 de ani, a apărut doctrina patologiei cromozomiale, care este de mare importanță în medicina modernă. Acest domeniu de medicină include nu numai bolile cromozomiale, ci și patologia perioadei prenatale (avorturi spontane, avorturi spontane), precum și patologia somatică (leucemie, radiații). Numărul de tipuri descrise de anomalii cromozomiale se apropie de 1000, dintre care câteva sute de forme au un tablou definit clinic și se numesc sindroame. Diagnosticul anomaliilor cromozomiale este necesar în practica medicilor de diferite specialități (medic genetician, obstetrician-ginecolog, pediatru, neurolog, endocrinolog etc.). Toate spitalele moderne multidisciplinare (mai mult de 1000 de paturi) din țările dezvoltate au laboratoare citogenetice.

Importanța clinică a patologiei cromozomiale poate fi judecată după frecvența anomaliilor prezentate în tabel. 5.1 și 5.2.

Tabelul 5.1. Frecvența aproximativă a nou-născuților cu anomalii cromozomiale

Tabelul 5.2. Rezultatele nașterii la 10.000 de sarcini

După cum se poate observa din tabele, sindroamele citogenetice reprezintă o mare parte a pierderilor de reproducere (50% dintre avorturile spontane din primul trimestru), malformațiile congenitale și retardul mintal. În general, anomaliile cromozomiale apar la 0,7-0,8% dintre copiii născuți vii, iar la femeile care nasc după 35 de ani, probabilitatea de a avea un copil cu o patologie cromozomială crește la 2%.

ETIOLOGIE ȘI CLASIFICARE

Factorii etiologici ai patologiei cromozomiale sunt de toate tipurile mutatii cromozomialeși unele mutații genomice. Deși mutațiile genomice din lumea animală și vegetală sunt diverse, la om se găsesc doar 3 tipuri de mutații genomice: tetraploidie, triploidie și aneuploidie. Dintre toate variantele de aneuploidie se găsesc doar trisomia pe autozomi, polisomia pe cromozomii sexuali (tri-, tetra- și pentasomia), iar dintre monosomii se găsește doar monosomia X.

În ceea ce privește mutațiile cromozomiale, toate tipurile de ele au fost găsite la om (deleții, duplicări, inversiuni, translocații). Din punct de vedere clinic și citogenetic ştergereîntr-unul dintre cromozomii omologi înseamnă lipsa unei regiuni sau monosomie parțială pentru această regiune și duplicare- trisomie în exces sau parțial. Metode moderne citogenetica moleculară face posibilă detectarea micilor deleții la nivel de genă.

Reciproc(reciproc) translocare fără pierderi de secțiuni ale cromozomilor implicați în ea se numește echilibrat. Ca și inversarea, nu duce la manifestări patologice la purtător. in orice caz

ca urmare mecanisme complexeîncrucișarea și reducerea numărului de cromozomi în timpul formării gameților în purtătorii de translocații și inversiuni echilibrate se pot forma gameti dezechilibrati acestea. gameți cu disomie parțială sau nulizomie parțială (în mod normal, fiecare gamet este monosomic).

O translocare între doi cromozomi acrocentrici cu pierderea brațelor lor scurte are ca rezultat formarea unui cromozom meta sau submetacentric în loc de doi cromozomi acrocentrici. Astfel de translocații sunt numite Robertsonian. Formal, purtătorii lor au monosomie pe brațele scurte a doi cromozomi acrocentrici. Cu toate acestea, astfel de purtători sunt sănătoși, deoarece pierderea brațelor scurte a doi cromozomi acrocentrici este compensată de activitatea acelorași gene în restul de 8 cromozomi acrocentrici. Purtătorii translocațiilor robertsoniene pot produce 6 tipuri de gameți (Fig. 5.1), dar gameții nulizomali ar trebui să conducă la monosomia autozomilor în zigot, iar astfel de zigoți nu se dezvoltă.

Orez. 5.1. Tipuri de gameți în purtătorii translocației robertsoniene 21/14: 1 - monosomia 14 și 21 (normal); 2 - monosomia 14 si 21 cu translocatie robertsoniana; 3 - disomia 14 și monosomia 21; 4 - disomia 21, monosomia 14; 5 - nulisomie 21; 6 - nulisomie 14

Tabloul clinic al formelor simple și de translocare de trisomie pe cromozomi acrocentrici este același.

În cazul delețiilor terminale în ambele brațe ale cromozomului, cromozom inel. O persoană care a moștenit un cromozom inel de la unul dintre părinți va avea monosomie parțială la cele două regiuni terminale ale cromozomului.

Orez. 5.2. Izocromozomii X de-a lungul brațelor lungi și scurte

Uneori, ruptura cromozomului trece prin centromer. Fiecare braț separat după replicare are două cromatide surori conectate prin partea rămasă a centromerului. Cromatidele surori ale aceluiași braț devin brațe ale aceluiași cromozom

mozomi (Fig. 5.2). Din următoarea mitoză, acest cromozom începe să se replice și să fie transmis de la celulă la celulă ca unitate independentă, împreună cu restul setului de cromozomi. Astfel de cromozomi se numesc izocromozomi. Au același set de gene pe umeri. Oricare ar fi mecanismul de formare a izocromozomilor (nu a fost încă pe deplin elucidat), prezența lor provoacă patologie cromozomială, deoarece este atât monosomie parțială (pentru brațul lipsă), cât și trisomie parțială (pentru brațul prezent).

Clasificarea patologiei cromozomiale se bazează pe 3 principii care fac posibilă caracterizarea cu precizie a formei patologiei cromozomiale și a variantelor acesteia la subiect.

Primul principiu este caracteristică unei mutații cromozomiale sau genomice(triploidie, trisomie simplă pe cromozomul 21, monosomie parțială etc.) ținând cont de un anumit cromozom. Acest principiu poate fi numit etiologic.

Tabloul clinic al patologiei cromozomiale este determinat de tipul de mutație genomică sau cromozomială, pe de o parte, și

cromozom individual – pe de altă parte. Divizarea nosologică a patologiei cromozomiale se bazează, așadar, pe principiul etiologic și patogenetic: pentru fiecare formă de patologie cromozomială se stabilește ce structură este implicată în procesul patologic (cromozom, segment) și în ce constă tulburarea genetică (lipsa). sau exces de material cromozomial). Diferențierea patologiei cromozomiale pe baza tabloului clinic nu este semnificativă, deoarece diferitele anomalii cromozomiale sunt caracterizate de o mare comunalitate de tulburări de dezvoltare.

Al doilea principiu - determinarea tipului de celule în care s-a produs mutația(în gameți sau zigot). Mutațiile gametice duc la forme complete de boli cromozomiale. La astfel de indivizi, toate celulele poartă o anomalie cromozomială moștenită de la gamet.

Dacă la zigot apare o anomalie cromozomială sau primele etape fragmentare (astfel de mutații se numesc somatice, spre deosebire de gametice), apoi un organism se dezvoltă cu celule de diferite constituții cromozomiale (două tipuri sau mai multe). Aceste forme de boli cromozomiale se numesc mozaic.

Pentru apariția formelor de mozaic, al căror tablou clinic coincide cu formele complete, sunt necesare cel puțin 10% din celule cu un set anormal.

Al treilea principiu - identificarea generației în care a avut loc mutația: a apărut din nou în gameții părinților sănătoși (cazuri sporadice) sau părinții aveau deja o astfel de anomalie (forme moștenite sau familiale).

DESPRE boli cromozomiale moștenite ei spun când mutația este prezentă în celulele părintelui, inclusiv în gonade. Acestea pot fi, de asemenea, cazuri de trisomie. De exemplu, persoanele cu sindrom Down și sindrom triplo-X produc gameți normali și disomici. Această origine a gameților disomici este o consecință a nedisjuncției secundare, i.e. Nedisjuncția cromozomală la un individ cu trisomie. Majoritatea cazurilor moștenite de boli cromozomiale sunt asociate cu translocații robertsoniene, translocații reciproce echilibrate între doi (rar mai mulți) cromozomi și inversiuni la părinții sănătoși. Anomalii cromozomiale semnificative clinic în aceste cazuri au apărut din cauza rearanjamentelor cromozomiale complexe în timpul meiozei (conjugare, crossing over).

Astfel, pentru un diagnostic precis al unei boli cromozomiale, este necesar să se determine:

Tip de mutație;

Cromozomul implicat în proces;

Forma (plină sau mozaic);

Apariția într-un pedigree este un caz sporadic sau moștenit.

Un astfel de diagnostic este posibil numai cu o examinare citogenetică a pacientului și, uneori, a părinților și fraților săi.

EFECTELE ANOMALIILOR CROMOZOMIALE ÎN ONTOGENEZĂ

Anomaliile cromozomiale determină o perturbare a echilibrului genetic general, a coordonării în activitatea genelor și a reglajului sistemic care s-a dezvoltat în timpul evoluției fiecărei specii. Nu este de mirare că efectele patologice ale mutațiilor cromozomiale și genomice se manifestă în toate etapele ontogenezei și, eventual, chiar și la nivelul gameților, afectând formarea acestora (în special la bărbați).

Oamenii se caracterizează printr-o frecvență ridicată a pierderilor de reproducere în stadiile incipiente ale dezvoltării postimplantare din cauza mutațiilor cromozomiale și genomice. Informații detaliate despre citogenetica dezvoltării embrionare umane pot fi găsite în cartea lui V.S. Baranova și T.V. Kuznetsova (vezi literatura recomandată) sau în articolul lui I.N. Lebedev „Citogenetica dezvoltării embrionare umane: aspecte istorice și concept modern” pe CD.

Studiul efectelor primare ale anomaliilor cromozomiale a început la începutul anilor 1960 la scurt timp după descoperirea bolilor cromozomiale și continuă până în zilele noastre. Principalele efecte ale anomaliilor cromozomiale se manifestă în două variante înrudite: mortalitatea și malformațiile congenitale.

Mortalitate

Există dovezi convingătoare că efectele patologice ale anomaliilor cromozomiale încep să se manifeste încă din stadiul zigot, fiind unul dintre principalii factori ai morții intrauterine, care este destul de mare la om.

Este dificil de identificat pe deplin contribuția cantitativă a anomaliilor cromozomiale la moartea zigoților și blastocistelor (primele 2 săptămâni după fertilizare), deoarece în această perioadă sarcina nu este încă diagnosticată nici clinic, nici de laborator. Cu toate acestea, unele informații despre varietatea anomaliilor cromozomiale din primele etape ale dezvoltării embrionare pot fi obținute din rezultatele testelor preimplantare. diagnostic genetic boli cromozomiale efectuate ca parte a procedurilor de inseminare artificiala. Utilizarea metodelor citogenetice moleculare analiza prezentată că frecvența anomaliilor cromozomiale numerice la embrionii preimplantați variază între 60-85% în funcție de grupele de pacienți examinate, vârsta acestora, indicațiile de diagnostic, precum și numărul de cromozomi analizați în timpul hibridizării fluorescente. in situ(FISH) pe nucleele de interfaza ale blastomerelor individuale. Până la 60% dintre embrionii din stadiul de morule cu 8 celule au o constituție cromozomială mozaică, iar de la 8 până la 17% dintre embrioni, conform hibridizării genomice comparative (CGH), au un cariotip haotic: diferiți blastomeri din cadrul unor astfel de embrioni poartă diferite variante. a anomaliilor cromozomiale numerice. Printre anomaliile cromozomiale la embrionii preimplantație, trisomia, monosomia și chiar nulisomia autozomilor, au fost identificate toate variantele posibile de încălcări ale numărului de cromozomi sexuali, precum și cazuri de tri- și tetraploidie.

Asa de nivel inalt Anomaliile cariotipului și diversitatea lor afectează cu siguranță negativ succesul etapelor preimplantare ale ontogenezei, perturbând procesele morfogenetice cheie. Aproximativ 65% dintre embrionii cu anomalii cromozomiale își opresc dezvoltarea deja în stadiul de compactare a morulei.

Astfel de cazuri de oprire precoce a dezvoltării pot fi explicate prin faptul că perturbarea echilibrului genomic din cauza dezvoltării unei forme specifice de anomalie cromozomială duce la dezordonarea pornirii și opririi genelor în stadiul corespunzător de dezvoltare (factorul temporal) sau în locul corespunzător al blastocistului (factor spațial). Acest lucru este destul de de înțeles: deoarece aproximativ 1000 de gene localizate pe toți cromozomii sunt implicate în procesele de dezvoltare în stadiile incipiente, anomaliile cromozomiale

malia perturbă interacțiunea genelor și inactivează unele procese specifice de dezvoltare (interacțiuni intercelulare, diferențiere celulară etc.).

Numeroase studii citogenetice ale materialului din avorturi spontane, avorturi spontane și nașteri morti fac posibilă evaluarea obiectivă a efectelor diferitelor tipuri de anomalii cromozomiale în perioada prenatală a dezvoltării individuale. Efectul letal sau dismorfogenetic al anomaliilor cromozomiale este detectat în toate etapele ontogenezei intrauterine (implantare, embriogeneză, organogeneză, creștere și dezvoltare fetală). Contribuția totală a anomaliilor cromozomiale la moartea intrauterină (după implantare) la om este de 45%. Mai mult, cu cât sarcina este întreruptă mai devreme, cu atât este mai probabil ca acest lucru să se datoreze unor anomalii în dezvoltarea embrionului cauzate de un dezechilibru cromozomial. În avorturile de 2-4 săptămâni (embrion și membranele acestuia), anomaliile cromozomiale sunt detectate în 60-70% din cazuri. În primul trimestru de sarcină, anomaliile cromozomiale apar în 50% dintre avorturi. În avorturile spontane din al doilea trimestru, astfel de anomalii sunt întâlnite în 25-30% din cazuri, iar la fetușii care au murit după a 20-a săptămână de gestație - în 7% din cazuri.

Printre fetușii morți perinatal, frecvența anomaliilor cromozomiale este de 6%.

Cele mai severe forme de dezechilibru cromozomial apar în avorturile precoce. Acestea sunt poliploidii (25%), trisomii autosomale complete (50%). Trisomiile pentru unii autozomi (1; 5; 6; 11; 19) sunt extrem de rare chiar și la embrionii și fetușii eliminați, ceea ce indică marea semnificație morfogenetică a genelor din acești autozomi. Aceste anomalii întrerup dezvoltarea în perioada preimplantare sau perturbă gametogeneza.

Semnificația morfogenetică ridicată a autozomilor este și mai pronunțată în monosomiile autosomale complete. Acestea din urmă sunt rareori detectate chiar și în materialul avorturilor spontane precoce din cauza efectului letal al unui astfel de dezechilibru.

Malformații congenitale

Dacă o anomalie cromozomială nu are un efect letal în stadiile incipiente de dezvoltare, atunci consecințele ei se manifestă sub formă de malformații congenitale. Aproape toate anomaliile cromozomiale (cu excepția celor echilibrate) duc la malformații congenitale

dezvoltare, a căror combinații sunt cunoscute ca forme nosologice de boli și sindroame cromozomiale (sindromul Down, sindromul Wolf-Hirschhorn, plânsul pisicii etc.).

Efectele cauzate de dizomele uniparentale pot fi găsite mai detaliat pe CD în articolul S.A. Nazarenko „Boli ereditare determinate de dizomi uniparentali și diagnosticul lor molecular.”

Efectele anomaliilor cromozomiale în celulele somatice

Rolul mutațiilor cromozomiale și genomice nu se limitează la influența lor asupra dezvoltării proceselor patologice în primele perioade ale ontogenezei (concepție greșită, avort spontan, naștere morta, boală cromozomială). Efectele lor pot fi observate pe tot parcursul vieții.

Anomaliile cromozomiale care apar în celulele somatice în perioada postnatală pot provoca diverse consecințe: rămâne neutru pentru celulă, provoacă moartea celulei, activează diviziunea celulară, schimbă funcția. Anomaliile cromozomiale apar în celulele somatice în mod constant cu o frecvență scăzută (aproximativ 2%). În mod normal, astfel de celule sunt eliminate sisteme imunitare oh, dacă acţionează străin. Cu toate acestea, în unele cazuri (activarea oncogenelor în timpul translocațiilor, delețiilor), anomaliile cromozomiale devin cauza creșterii maligne. De exemplu, o translocare între cromozomii 9 și 22 provoacă leucemie mieloidă. Iradierea și mutagenii chimici induc aberații cromozomiale. Astfel de celule mor, ceea ce, împreună cu acțiunea altor factori, contribuie la dezvoltarea bolii radiațiilor, a aplaziei. măduvă osoasă. Există dovezi experimentale ale acumulării de celule cu aberații cromozomiale în timpul îmbătrânirii.

PATOGENEZĂ

În ciuda studiului bun al tabloului clinic și al citogeneticii bolilor cromozomiale, patogenia lor, chiar și în termeni generali, este încă neclară. Nu a fost elaborată o schemă generală pentru dezvoltarea proceselor patologice complexe cauzate de anomalii cromozomiale și care conduc la apariția fenotipurilor complexe ale bolilor cromozomiale. Veriga cheie în dezvoltarea bolilor cromozomiale în orice

forma neidentificata. Unii autori sugerează că această legătură este un dezechilibru al genotipului sau o încălcare a echilibrului general al genelor. Cu toate acestea, o astfel de definiție nu oferă nimic constructiv. Un dezechilibru al genotipului este o afecțiune, nu o legătură în patogeneză, trebuie realizat prin intermediul unor mecanisme biochimice sau celulare specifice în fenotipul (tabloul clinic) al bolii.

Sistematizarea datelor privind mecanismele tulburărilor în bolile cromozomiale arată că pentru orice trisomie și monosomie parțială se pot distinge 3 tipuri de efecte genetice: specifice, semispecifice și nespecifice.

Specific efectele ar trebui să fie asociate cu o modificare a numărului de gene structurale care codifică sinteza proteinelor (odată cu trisomie numărul acestora crește, cu monosomie scade). Numeroase încercări de a găsi efecte biochimice specifice au confirmat această poziție doar pentru câteva gene sau produsele lor. Adesea, cu tulburări cromozomiale numerice, nu există o schimbare strict proporțională a nivelului de expresie a genelor, ceea ce se explică prin dezechilibrul proceselor complexe de reglare din celulă. Astfel, studiile pacienților cu sindrom Down au făcut posibilă identificarea a 3 grupuri de gene situate pe cromozomul 21, în funcție de modificările nivelului activității lor în timpul trisomiei. Primul grup a inclus gene al căror nivel de expresie depășește semnificativ nivelul de activitate în celulele disomice. Se presupune că aceste gene determină formarea principalului semne clinice Sindromul Down, înregistrat la aproape toți pacienții. Al doilea grup a constat din gene al căror nivel de expresie se suprapune parțial cu nivelul de expresie într-un cariotip normal. Se crede că aceste gene determină formarea semnelor variabile ale sindromului, care nu sunt observate la toți pacienții. În cele din urmă, al treilea grup a inclus gene ale căror niveluri de expresie în celulele disomice și trisomice erau practic aceleași. Aparent, aceste gene sunt cel mai puțin probabil implicate în formarea semnelor clinice ale sindromului Down. Trebuie remarcat faptul că doar 60% din genele localizate pe cromozomul 21 și exprimate în limfocite și 69% din genele exprimate în fibroblaste au aparținut primelor două grupe. Câteva exemple de astfel de gene sunt date în tabel. 5.3.

Tabelul 5.3. Gene dependente de doză care determină formarea semnelor clinice ale sindromului Down în trisomia 21

Sfârșitul tabelului 5.3

Studiul biochimic al fenotipului bolilor cromozomiale nu a condus încă la înțelegerea patogenezei tulburărilor congenitale ale morfogenezei care apar ca urmare a anomaliilor cromozomiale în sensul larg al cuvântului. Este încă dificil să se asocieze anomaliile biochimice descoperite cu caracteristicile fenotipice ale bolilor la nivel de organ și sistem. O modificare a numărului de alele ale unei gene nu provoacă întotdeauna o schimbare proporțională în producția proteinei corespunzătoare. Cu o boală cromozomială, activitatea altor enzime sau numărul de proteine ​​ale căror gene sunt localizate pe cromozomi care nu sunt implicați în dezechilibru se modifică întotdeauna semnificativ. În niciun caz nu a fost detectată o proteină marker pentru boli cromozomiale.

Efecte semispecificeîn bolile cromozomiale poate fi cauzată de o modificare a numărului de gene care se prezintă în mod normal sub formă de numeroase copii. Aceste gene includ gene pentru ARNr și ARNt, proteine ​​​​histone și ribozomale, proteine ​​contractile actină și tubulină. Aceste proteine ​​controlează în mod normal etapele cheie ale metabolismului celular, procesele de diviziune celulară și interacțiunile intercelulare. Care sunt efectele fenotipice ale acestui dezechilibru?

grupuri de gene, cum este compensată deficiența sau excesul lor este încă necunoscut.

Efecte nespecifice anomaliile cromozomiale sunt asociate cu modificări ale heterocromatinei în celulă. Rolul important al heterocromatinei în diviziunea celulară, creșterea celulelor și alte funcții biologice este fără îndoială. Astfel, efectele nespecifice și parțial semispecifice ne apropie de mecanismele celulare ale patogenezei, care cu siguranță joacă un rol crucial în malformațiile congenitale.

Mare material de fapt permite o comparație a fenotipului clinic al bolii cu modificările citogenetice (corelații fenocariotipice).

Ceea ce este comun tuturor formelor de boli cromozomiale este multiplicitatea leziunilor. Acestea sunt dismorfia cranio-facială, malformațiile congenitale ale organelor interne și externe, creșterea și dezvoltarea lentă intrauterină și postnatală, retardul mintal, disfuncția sistemului nervos, endocrin și imunitar. Pentru fiecare formă de boli cromozomiale se observă 30-80 de anomalii diferite, suprapuse parțial (coincidente) în diferite sindroame. Doar un număr mic de boli cromozomiale se manifestă ca o combinație strict definită de anomalii de dezvoltare, care este utilizată în diagnosticul clinic și patologico-anatomo.

Patogenia bolilor cromozomiale se dezvoltă în perioada prenatală timpurie și continuă în perioada postnatală. Malformațiile congenitale multiple, ca principală manifestare fenotipică a bolilor cromozomiale, se formează în embriogeneza timpurie, prin urmare, în perioada ontogenezei postnatale, toate malformațiile principale sunt deja prezente (cu excepția malformațiilor organelor genitale). Leziunile precoce și multiple ale sistemelor corpului explică o parte din tabloul clinic comun al diferitelor boli cromozomiale.

Manifestarea fenotipică a anomaliilor cromozomiale, de ex. formarea tabloului clinic depinde de următorii factori principali:

Individualitatea cromozomului sau a regiunii sale implicate în anomalie (un set specific de gene);

Tip de anomalie (trisomie, monosomie; completă, parțială);

Dimensiunea materialului lipsă (cu ștergere) sau în exces (cu trisomie parțială);

Gradul de mozaic al corpului în ceea ce privește celulele aberante;

genotipul organismului;

Condiții de mediu (intrauterine sau postnatale).

Gradul de abateri în dezvoltarea organismului depinde de caracteristicile calitative și cantitative ale anomaliei cromozomiale moștenite. Când se studiază datele clinice la oameni, valoarea biologică relativ scăzută a regiunilor heterocromatice ale cromozomilor, dovedită la alte specii, este pe deplin confirmată. Trisomiile complete la născuții vii sunt observate numai pentru autozomii bogați în heterocromatină (8; 9; 13; 18; 21). Acest lucru explică și polisomia (înainte de pentasomie) pe cromozomii sexuali, în care cromozomul Y are puține gene, iar cromozomii X suplimentari sunt heterocromatinizați.

Comparația clinică a formelor complete și mozaic ale bolii arată că formele mozaic sunt, în medie, mai blânde. Acest lucru pare să se datoreze prezenței celulelor normale care compensează parțial dezechilibrul genetic. În prognosticul individual, nu există o legătură directă între severitatea bolii și raportul dintre clonele anormale și cele normale.

Pe măsură ce studiem corelațiile feno- și cariotipice cu diferite extinde ale mutației cromozomiale, se dovedește că cele mai specifice manifestări pentru un anumit sindrom se datorează abaterilor conținutului segmentelor cromozomiale relativ mici. Un dezechilibru într-o cantitate semnificativă de material cromozomial face ca tabloul clinic să fie mai nespecific. Da, specific simptome clinice Sindromul Down se manifestă prin trisomie pe segmentul brațului lung al cromozomului 21q22.1. Pentru dezvoltarea sindromului „strigătul pisicii” cu deleții ale brațului scurt al autozomului 5, partea de mijloc a segmentului (5p15) este cea mai importantă. Trăsăturile caracteristice ale sindromului Edwards sunt asociate cu trisomia pe segmentul cromozom 18q11.

Fiecare boală cromozomială este caracterizată de polimorfism clinic, determinat de genotipul organismului și de condițiile de mediu. Variațiile în manifestările patologiei pot fi foarte largi: de la un efect letal la abateri minore de dezvoltare. Astfel, 60-70% din cazurile de trisomie 21 se termină cu deces în perioada prenatală, în 30% din cazuri copiii se nasc cu sindrom Down, care are diverse manifestări clinice. Monozomia pe cromozomul X la nou-născuți (sindromul Shereshevsky)

Turner) este 10% din toți embrionii monosomici pe cromozomul X (restul mor), iar dacă luăm în considerare moartea preimplantare a zigoților X0, atunci născuții vii cu sindrom Shereshevsky-Turner reprezintă doar 1%.

În ciuda înțelegerii insuficiente a tiparelor de patogeneză a bolilor cromozomiale în general, unele verigi din lanțul general de evenimente în dezvoltarea formelor individuale sunt deja cunoscute și numărul lor este în continuă creștere.

CARACTERISTICI CLINICE ȘI CITOGENETICE ALE CELE MAI FRECUENTE BOLI CROMOZOMIALE

Sindromul Down

Sindromul Down, trisomia 21, este cea mai studiată tulburare cromozomială. Incidența sindromului Down în rândul nou-născuților este de 1:700-1:800 și nu prezintă diferențe temporale, etnice sau geografice atunci când părinții au aceeași vârstă. Frecvența nașterilor copiilor cu sindrom Down depinde de vârsta mamei și, într-o măsură mai mică, de vârsta tatălui (Fig. 5.3).

Odată cu vârsta, probabilitatea de a avea copii cu sindrom Down crește semnificativ. Deci, la femeile în vârstă de 45 de ani este de aproximativ 3%. Frecventa inalta copiii cu sindrom Down (aproximativ 2%) se observă la femeile care nasc devreme (până la 18 ani). Așadar, pentru comparațiile populaționale ale frecvenței nașterilor copiilor cu sindrom Down, este necesar să se țină cont de distribuția femeilor care naște pe vârstă (proporția femeilor care nasc după 30-35 de ani, în numărul total de femei). dând naștere). Această distribuție se modifică uneori în 2-3 ani pentru aceeași populație (de exemplu, cu o schimbare bruscă a situației economice din țară). Creșterea incidenței sindromului Down odată cu creșterea vârstei materne este cunoscută, dar majoritatea copiilor cu sindrom Down sunt încă născuți din mame sub 30 de ani. Acest lucru se datorează numărului mai mare de sarcini în această grupă de vârstă în comparație cu femeile în vârstă.

Orez. 5.3. Dependența natalității copiilor cu sindrom Down de vârsta mamei

Literatura de specialitate descrie „gruparea” nașterilor copiilor cu sindrom Down în anumite perioade de timp în unele țări (orașe, provincii). Aceste cazuri pot fi explicate mai mult prin fluctuații stocastice ale nivelului spontan al nondisjuncției cromozomilor decât prin influența unor presupusi factori etiologici (infectie virală, doze mici de radiații, clorofos).

Variantele citogenetice ale sindromului Down sunt variate. Cu toate acestea, majoritatea (până la 95%) sunt cazuri de trisomie 21 completă din cauza nedisjuncției cromozomilor în meioză. Contribuția nondisjuncției materne la aceste forme gametice ale bolii este de 85-90%, iar nondisjuncția paternă este de doar 10-15%. Mai mult, aproximativ 75% dintre tulburări apar în prima diviziune a meiozei la mamă și doar 25% în a doua. Aproximativ 2% dintre copiii cu sindrom Down au forme mozaice de trisomie 21 (47,+21/46). Aproximativ 3-4% dintre pacienți au o formă de translocație de trisomie similară translocațiilor robertsoniene între acrocentrici (D/21 și G/21). Aproximativ 1/4 din formele de translocare sunt moștenite de la părinții purtători, în timp ce 3/4 din translocații apar de novo. Principalele tipuri de anomalii cromozomiale întâlnite în sindromul Down sunt prezentate în tabel. 5.4.

Tabelul 5.4. Principalele tipuri de anomalii cromozomiale în sindromul Down

Raportul dintre băieți și fete cu sindrom Down este de 1:1.

Simptome clinice Sindromul Down este divers: acestea sunt malformații congenitale și tulburări ale dezvoltării postnatale sistem nervos, și imunodeficiența secundară etc. Copiii cu sindrom Down se nasc la termen, dar cu hipoplazie prenatală moderată (8-10% sub medie). Multe simptome ale sindromului Down sunt vizibile la naștere și devin mai pronunțate mai târziu. Un medic pediatru calificat pune diagnosticul corect al sindromului Down în maternitate în cel puțin 90% din cazuri. Dismorfiile cranio-faciale includ forma ochiului mongoloid (din acest motiv, sindromul Down a fost numit mult timp mongoloidism), brahicefalie, o față rotundă turtită, un dors plat al nasului, epicantus, o limbă mare (de obicei proeminentă) și urechi deformate (Fig. 5.4). hipoto-

Orez. 5.4.Copii de diferite vârste cu trasaturi caracteristice Sindromul Down (brahicefalie, fata rotunda, macroglosie si gura deschisa, epicantus, hipertelorism, nas lat, gura crapului, strabism)

durerea este combinată cu laxitatea articulară (fig. 5.5). Adesea există defecte cardiace congenitale, clinodactilie, modificări tipice ale dermatoglifelor (cu patru degete, sau „maimuță”, pliu în palmă (Fig. 5.6), două pliuri ale pielii în loc de trei pe degetul mic, poziția înaltă a triradiusului, etc.). Defectele gastrointestinale sunt rare.

Orez. 5.5.Hipotensiune arterială severă la un pacient cu sindrom Down

Orez. 5.6.Palmele unui bărbat adult cu sindrom Down (riduri crescute, pliul cu patru degete sau „maimuță” pe mâna stângă)

Diagnosticul sindromului Down se face pe baza unei combinații de mai multe simptome. Următoarele 10 semne sunt cele mai importante pentru stabilirea unui diagnostic, prezența a 4-5 dintre ele indică în mod sigur sindromul Down:

Aplatizarea profilului facial (90%);

Absența reflexului de sugere (85%);

hipotonie musculară (80%);

Secțiunea mongoloidă a fisurilor palpebrale (80%);

Exces de piele pe gât (80%);

Articulații libere (80%);

Bazin displazic (70%);

Urechi displazice (deformate) (60%);

Clinodactilie a degetului mic (60%);

Pliul cu patru degete (linia transversală) a palmei (45%).

Dinamica dezvoltării fizice și mentale a copilului este de mare importanță pentru diagnostic - cu sindromul Down este întârziată. Înălțimea pacienților adulți este cu 20 cm sub medie. Retardarea mintală poate atinge nivelul de imbecilitate fără metode speciale de predare. Copiii cu sindrom Down sunt afectuoși, atenți, ascultători și răbdători atunci când învață. IQ (IQ) la diferiți copii poate varia de la 25 la 75.

Reacția copiilor cu sindrom Down la influențele mediului este adesea patologică din cauza imunității celulare și umorale slabe, a scăderii reparării ADN-ului, a producției insuficiente de enzime digestive și a capacităților compensatorii limitate ale tuturor sistemelor. Din acest motiv, copiii cu sindrom Down suferă adesea de pneumonie și au infecții severe în copilărie. Sunt subponderali și au hipovitaminoză severă.

Defecte congenitale organe interne, adaptabilitatea redusă a copiilor cu sindrom Down duce adesea la deces în primii 5 ani. Consecința imunității alterate și insuficiența sistemelor de reparare (pentru ADN deteriorat) sunt leucemiile, care apar adesea la pacienții cu sindrom Down.

Diagnosticul diferențial se realizează cu hipotiroidismul congenital și alte forme de anomalii cromozomiale. O examinare citogenetică a copiilor este indicată nu numai pentru suspectarea sindromului Down, ci și pentru un diagnostic stabilit clinic, deoarece caracteristicile citogenetice ale pacientului sunt necesare pentru a prezice sănătatea viitorilor copii ai părinților și rudelor acestora.

Problemele etice în sindromul Down sunt multiple. În ciuda riscului crescut de a avea un copil cu sindrom Down și alte sindroame cromozomiale, medicul trebuie să evite recomandările directe

limitarea nașterii la femeile din grupa de vârstă mai înaintată, deoarece riscul legat de vârstă rămâne destul de scăzut, mai ales ținând cont de posibilitățile de diagnostic prenatal.

Părinții sunt adesea nemulțumiți de modul în care medicul îi informează despre diagnosticul sindromului Down la copilul lor. Sindromul Down poate fi de obicei diagnosticat pe baza caracteristicilor fenotipice imediat după naștere. Un medic care încearcă să refuze să pună un diagnostic înainte de a examina cariotipul poate pierde respectul rudelor copilului. Este important să informați părinții cât mai curând posibil după nașterea bebelușului, cel puțin despre suspiciunile dumneavoastră, dar nu trebuie să informați complet părinții copilului despre diagnostic. Trebuie să oferiți suficiente informații ca răspuns la întrebările imediate și să mențineți contactul cu părinții până când este posibilă o discuție mai detaliată. Informațiile imediate ar trebui să includă o explicație a etiologiei sindromului pentru a evita acuzațiile reciproce între soți și o descriere a testelor și procedurilor necesare pentru a evalua pe deplin starea de sănătate a copilului.

O discuție completă a diagnosticului ar trebui să aibă loc de îndată ce mama și-a revenit mai mult sau mai puțin din stresul nașterii, de obicei în prima zi după naștere. Până în acest moment, mamele au multe întrebări la care trebuie să li se răspundă corect și sigur. Este important să faceți toate eforturile pentru a avea ambii părinți prezenți la această întâlnire. Copilul devine subiect de discuție directă. În această perioadă, este prea devreme pentru a împovăra părinții cu toate informațiile despre boală, deoarece conceptele noi și complexe necesită timp pentru a le înțelege.

Nu încercați să faceți predicții. Este inutil să încerci să prezici cu exactitate viitorul oricărui copil. Miturile antice precum: „Măcar el va iubi și va bucura mereu de muzică” sunt de neiertat. Este necesar să prezentați o imagine pictată în linii mari și să rețineți că abilitățile fiecărui copil se dezvoltă individual.

85% dintre copiii cu sindrom Down născuți în Rusia (la Moscova - 30%) sunt lăsați de părinți în grija statului. Părinții (și adesea pediatrii) nu știu că, cu o pregătire adecvată, astfel de copii pot deveni membri cu drepturi depline ai familiei.

Îngrijirea terapeutică pentru copiii cu sindrom Down este multifațetă și nespecifică. Defectele cardiace congenitale sunt eliminate prompt.

Tratamentul general de întărire este efectuat în mod constant. Nutriția ar trebui să fie completă. Este necesară îngrijirea atentă a copilului bolnav și protecția împotriva factorilor nocivi de mediu (răceli, infecții). Marile succese în păstrarea vieții copiilor cu sindrom Down și dezvoltarea acestora sunt asigurate de metode speciale de educație, întărirea sănătății fizice încă din copilărie, unele forme. terapie medicamentoasă, care vizează îmbunătățirea funcțiilor sistemului nervos central. Mulți pacienți cu trisomie 21 sunt acum capabili să ducă o viață independentă, să stăpânească profesii simple și să întemeieze familii. Speranța medie de viață a unor astfel de pacienți în țările industrializate este de 50-60 de ani.

Sindromul Patau (trisomia 13)

Sindromul Patau a fost identificat ca formă nosologică independentă în 1960 ca urmare a unui examen citogenetic al copiilor cu malformații congenitale. Frecvența sindromului Patau în rândul nou-născuților este de 1: 5000-7000. Există variante citogenetice ale acestui sindrom. Trisomia 13 simplă completă ca o consecință a nedisjuncției cromozomilor în meioză la unul dintre părinți (în principal mama) apare la 80-85% dintre pacienți. Cazurile rămase se datorează în principal transferului unui cromozom suplimentar (mai precis, brațul său lung) în translocațiile robertsoniene de tip D/13 și G/13. Au fost descoperite și alte variante citogenetice (mozaicism, izocromozom, translocații non-robertsoniene), dar sunt extrem de rare. Tabloul clinic și patologico-anatomic al formelor trisomice simple și al formelor de translocație nu diferă.

Raportul de sex pentru sindromul Patau este aproape de 1: 1. Copiii cu sindrom Patau se nasc cu hipoplazie prenatală adevărată (25-30% sub medie), care nu poate fi explicată prin prematuritate ușoară (vârsta medie de gestație 38,3 săptămâni). O complicație caracteristică a sarcinii la purtarea unui făt cu sindrom Patau este polihidramnios: apare în aproape 50% din cazuri. Sindromul Patau este însoțit de multiple malformații congenitale ale creierului și feței (Fig. 5.7). Acesta este un grup unificat patogenetic de tulburări precoce (și, prin urmare, severe) ale formării creierului, globii oculari, oasele creierului și părțile faciale ale craniului. Circumferința craniului este de obicei redusă, iar trigonocefalia este, de asemenea, frecventă. Fruntea este înclinată, joasă; fisurile palpebrale sunt înguste, puntea nasului este înfundată, urechile sunt joase și deformate

Orez. 5.7. Nou-născuți cu sindrom Patau (trigonocefalie (b); despicătură buzei și palatine bilaterale (b); fisuri palpebrale înguste (b); urechi joase (b) și deformate (a); microgenie (a); poziția flexoare a mâinilor)

modificat. Un semn tipic al sindromului Patau este buza și palatul despicat (de obicei bilaterale). Defecte ale mai multor organe interne se găsesc întotdeauna în diferite combinații: defecte ale septului inimii, rotație intestinală incompletă, chisturi renale, anomalii ale organelor genitale interne, defecte ale pancreasului. De regulă, se observă polidactilia (de obicei bilaterală și pe mâini) și poziția flexoare a mâinilor. Frecvența diferitelor simptome la copiii cu sindrom Patau în funcție de sistem este următoarea: fața și partea creierului a craniului - 96,5%, sistemul musculo-scheletic - 92,6%, sistemul nervos central - 83,3%, globul ocular - 77,1%, sistemul cardiovascular - 79,4% , organe digestive - 50,6%, sistemul urinar - 60,6%, organe genitale - 73,2%.

Diagnosticul clinic al sindromului Patau se bazează pe o combinație de defecte de dezvoltare caracteristice. Dacă se suspectează sindromul Patau, este indicată o ecografie a tuturor organelor interne.

Din cauza malformațiilor congenitale severe, majoritatea copiilor cu sindrom Patau mor în primele săptămâni sau luni de viață (95% mor înainte de vârsta de 1 an). Cu toate acestea, unii pacienți trăiesc câțiva ani. Mai mult, în țările dezvoltate există tendința de a crește speranța de viață a pacienților cu sindrom Patau la 5 ani (aproximativ 15% dintre pacienți) și chiar până la 10 ani (2-3% dintre pacienți).

Alte sindroame de malformații congenitale (sindroamele Meckel și Mohr, trigonocefalia Opitz) au anumite caracteristici care coincid cu sindromul Patau. Factorul decisiv în diagnostic este studiul cromozomilor. Cercetarea citogenetică este indicată în toate cazurile, inclusiv la copiii decedați. Un diagnostic citogenetic precis este necesar pentru a prezice starea de sănătate a viitorilor copii din familie.

Îngrijirea terapeutică pentru copiii cu sindrom Patau este nespecifică: operații pentru malformații congenitale (din motive de sănătate), tratament restaurator, îngrijire atentă, prevenirea răcelilor și a bolilor infecțioase. Copiii cu sindrom Patau sunt aproape întotdeauna idioți profundi.

Sindromul Edwards (trisomia 18)

În aproape toate cazurile, sindromul Edwards este cauzat de o formă trisomică simplă (o mutație gametică la unul dintre părinți). Există și forme de mozaic (nedivergență în fazele incipiente ale zdrobirii). Formele de translocare sunt extrem de rare și, de regulă, acestea sunt mai degrabă trisomii parțiale decât complete. Nu există diferențe clinice între diferitele forme citogenetic de trisomie.

Incidența sindromului Edwards în rândul nou-născuților este de 1:5000-1:7000. Raportul dintre băieți și fete este de 1: 3. Motivele predominării fetelor în rândul pacienților sunt încă neclare.

În cazul sindromului Edwards, există o întârziere pronunțată a dezvoltării prenatale cu o durată normală a sarcinii (nașterea la termen). În fig. 5.8-5.11 arată defecte în sindromul Edwards. Acestea sunt multiple malformații congenitale ale părții faciale a craniului, inimii, sistemului osos și organelor genitale. Craniul are formă dolicocefală; maxilarul inferior și deschiderea gurii sunt mici; fisurile palpebrale sunt înguste și scurte; urechile sunt deformate și coborâte. Alte semne externe includ poziția flexoare a mâinilor, un picior anormal (călcâiul iese în afară, arcul se lasă), primul deget este mai scurt decât al doilea. Coloanei vertebrale

Orez. 5.8. Nou-născut cu sindrom Edwards (occiput proeminent, microgenie, poziția flexoare a mâinii)

Orez. 5.9. Poziția degetelor caracteristică sindromului Edwards (vârsta copilului este de 2 luni)

Orez. 5.10. Picior basculant (călcâiul iese în afară, arcul coborât)

Orez. 5.11. Hipogenitalismul la un băiat (criptorhidie, hipospadias)

hernia și buza despicată sunt rare (5% din cazurile cu sindrom Edwards).

Diversele simptome ale sindromului Edwards la fiecare pacient se manifestă doar parțial: fața și partea creierului a craniului - 100%, sistemul musculo-scheletic - 98,1%, sistemul nervos central - 20,4%, ochi - 13,61%, sistemul cardiovascular - 90,8% , organe digestive - 54,9%, sistemul urinar - 56,9%, organe genitale - 43,5%.

După cum se poate observa din datele prezentate, cele mai semnificative modificări în diagnosticul sindromului Edwards sunt modificări ale craniului și feței, ale sistemului musculo-scheletic și malformațiile sistemului cardiovascular.

Copii cu sindrom Edwards mor vârstă fragedă(90% până la 1 an) din complicații cauzate de malformații congenitale (asfixie, pneumonie, obstructie intestinala, insuficienta cardiovasculara). Diagnosticul diferențial clinic și chiar patologico-anatomic al sindromului Edwards este complex, prin urmare, cercetările citogenetice sunt indicate în toate cazurile. Indicațiile pentru aceasta sunt aceleași ca și pentru trisomia 13 (vezi mai sus).

Trisomia 8

Tabloul clinic al sindromului de trisomie 8 a fost descris pentru prima dată de diferiți autori în 1962 și 1963. la copiii cu retard mintal, absența rotulei și alte malformații congenitale. Citogenetic, mozaicismul a fost determinat pe un cromozom din grupul C sau D, deoarece nu exista o identificare individuală a cromozomilor la acel moment. Trisomia 8 completă este de obicei fatală. Se găsește adesea la embrionii și fetușii morți prenatal. Printre nou-născuți, trisomia 8 apare cu o frecvență de cel mult 1: 5000, băieții predomină (raportul băieți la fete este de 5: 2). Majoritatea cazurilor descrise (aproximativ 90%) se referă la forme de mozaic. Concluzia despre trisomia completă la 10% dintre pacienți s-a bazat pe studiul unui țesut, care în sens strict nu este suficient pentru a exclude mozaicismul.

Trisomia 8 este rezultatul unei noi mutații (nondisjuncție cromozomială) în stadiile incipiente ale blastulei, cu excepția cazurilor rare de o nouă mutație în timpul gametogenezei.

Nu au existat diferențe în tabloul clinic al formelor complete și mozaic. Severitatea tabloului clinic variază foarte mult.

Orez. 5.12. Trisomia 8 (mozaicism) (invers buza de dedesubt, epicantus, pahar anormal)

Orez. 5.13. Băiat de 10 ani cu trisomie 8 (dizabilitate intelectuală, urechi mari proeminente cu un model simplificat)

Orez. 5.14. Contracturi ale articulațiilor interfalangiene cu trisomie 8

Motivele acestor variații sunt necunoscute. Nu a fost găsită nicio corelație între severitatea bolii și proporția de celule trisomice.

Bebelușii cu trisomie 8 se nasc la termen. Vârsta părinților nu se deosebește de eșantionul general.

Boala se caracterizează cel mai mult prin abateri ale structurii feței, defecte ale sistemului musculo-scheletic și ale sistemului urinar (Fig. 5.12-5.14). Acestea sunt o frunte proeminentă (72%), strabism, epicantus, ochi adânciți, hipertelorism al ochilor și mameloanelor, palat înalt (uneori despicat), buze groase, buza inferioară inversată (80,4%), urechi mari cu lobi groși, contracturi articulare (în 74%), camptodactilie, aplazie rotuliana (în 60,7%), șanțuri adânci între pernutele interdigitale (în 85,5%), pliul cu patru cifre, anomalii ale anusului. Ecografia evidențiază anomalii ale coloanei vertebrale (vertebre suplimentare, închiderea incompletă a canalului rahidian), anomalii ale formei și poziției coastelor sau coastelor suplimentare.

Numărul de simptome la nou-născuți variază de la 5 la 15 sau mai mult.

Cu trisomia 8, prognosticul pentru dezvoltarea fizică, psihică și de viață este nefavorabil, deși au fost descriși pacienți cu vârsta de 17 ani. În timp, pacienții dezvoltă retard mintal, hidrocefalie, hernie inghinală, contracturi noi, aplazie corp calos, cifoză, scolioză, anomalii ale articulațiilor șoldului, bazin îngust, umerii îngusti.

Nu există metode specifice de tratament. Intervențiile chirurgicale se efectuează conform indicațiilor vitale.

Polisomia pe cromozomi sexuali

Acesta este un grup mare de boli cromozomiale, reprezentate de diverse combinații de cromozomi X sau Y suplimentari, iar în cazurile de mozaicism, combinații de diferite clone. Frecvența generală a polisomiei pe cromozomii X sau Y în rândul nou-născuților este de 1,5: 1000-2: 1000. Acestea sunt în principal polisomii XXX, XXY și XYY. Formele mozaice reprezintă aproximativ 25%. Tabelul 5.5 prezintă tipurile de polisomie după cromozomi sexuali.

Tabelul 5.5. Tipuri de polisomii pe cromozomii sexuali la oameni

Datele generalizate despre frecvența copiilor cu anomalii ale cromozomilor sexuali sunt prezentate în tabel. 5.6.

Tabelul 5.6. Frecvența aproximativă a copiilor cu anomalii ale cromozomilor sexuali

Sindromul Triplo-X (47,XXX)

În rândul fetelor nou-născute, frecvența sindromului este de 1: 1000. Femeile cu cariotipul XXX în versiunea completă sau mozaică au o dezvoltare fizică și mentală normală și sunt de obicei detectate întâmplător în timpul examinării. Acest lucru se explică prin faptul că în celule doi cromozomi X sunt heterocromatinizați (doi corpuri de cromatina sexuală) și doar unul funcționează, ca la o femeie normală. De regulă, o femeie cu un cariotip XXX nu are anomalii în dezvoltarea sexuală și are fertilitate normală, deși riscul de anomalii cromozomiale la descendenți și avorturi spontane este crescut.

Dezvoltarea intelectuală este normală sau la limita inferioară a normalului. Doar unele femei cu triplo-X au probleme funcția de reproducere(amenoree secundară, dismenoree, menopauză precoce etc.). Anomaliile în dezvoltarea organelor genitale externe (semne de disembriogeneză) sunt detectate numai cu o examinare amănunțită, sunt ușor exprimate și nu servesc drept motiv pentru a consulta un medic.

Variantele sindromului X-polizomie fără un cromozom Y cu mai mult de 3 cromozomi X sunt rare. Odată cu creșterea numărului de cromozomi X suplimentari, abaterile de la normă cresc. La femeile cu tetra- și pentasomie, au fost descrise anomalii ale dezvoltării mentale, dismorfie cranio-facială, anomalii ale dinților, scheletului și organelor genitale. Cu toate acestea, femeile chiar și cu tetrasomie pe cromozomul X au urmași. Adevărat, astfel de femei au un risc crescut de a naște o fată cu triplo-X sau un băiat cu sindrom Klinefelter, deoarece oogoniile triploide formează celule monosomice și disomice.

sindromul Klinefelter

Include cazurile de polisomie a cromozomilor sexuali în care există cel puțin doi cromozomi X și cel puțin un cromozom Y. Cel mai frecvent și tipic sindrom clinic este sindromul Klinefelter cu un set de 47,XXY. Acest sindrom (în versiuni complete și mozaic) apare cu o frecvență de 1: 500-750 de băieți nou-născuți. Variantele de polisomie cu un număr mare de cromozomi X și Y (vezi Tabelul 5.6) sunt rare. Din punct de vedere clinic, se referă și la sindromul Klinefelter.

Prezența cromozomului Y determină formarea sexului masculin. Înainte de pubertate, băieții se dezvoltă aproape normal, cu doar o ușoară întârziere în dezvoltare. dezvoltare mentală. Dezechilibrul genetic din cauza cromozomului X suplimentar se manifestă clinic în timpul pubertății sub formă de subdezvoltare testiculară și caracteristici sexuale masculine secundare.

Pacienții sunt înalți, au un tip de corp feminin, ginecomastie și păr slab facial, axilar și pubian (Fig. 5.15). Testiculele sunt reduse, histologic, se depistează degenerarea epiteliului germinal și hialinoza cordurilor spermatice. Pacienții sunt infertili (azoospermie, oligospermie).

Sindromul Disomy

pe cromozomul Y (47,XYY)

Apare cu o frecvență de 1:1000 de băieți nou-născuți. Majoritatea bărbaților cu acest set de cromozomi diferă ușor de cei cu un cromozom normal în dezvoltare fizică și mentală. Au înălțime puțin peste medie, sunt dezvoltați mental și nu sunt dismorfi. Nu există abateri vizibile în dezvoltarea sexuală, statusul hormonal sau fertilitatea la majoritatea indivizilor XYY. Nu există un risc crescut de a avea copii cromozomial anormali la persoanele XYY. Aproape jumătate dintre băieții de 47 de ani, XYY necesită asistență pedagogică suplimentară din cauza întârzierii dezvoltării vorbirii, dificultăților de citire și pronunție. Coeficientul de inteligență (IQ) este în medie cu 10-15 puncte mai mic. Caracteristicile comportamentale includ deficit de atenție, hiperactivitate și impulsivitate, dar fără agresivitate pronunțată sau comportament psihopatologic. În anii 1960-70 s-a afirmat că proporția bărbaților XYY a crescut în închisori și spitale de boli psihice, în special în rândul celor înalți. În prezent, aceste ipoteze sunt considerate incorecte. Cu toate acestea, este imposibil

Orez. 5.15. sindromul Klinefelter. Înălțime înaltă, ginecomastie, păr pubian model feminin

prezicerea rezultatului de dezvoltare în cazuri individuale face ca identificarea fătului XYY să fie una dintre cele mai dificile sarcini în consilierea genetică în diagnosticul prenatal.

Sindromul Shereshevsky-Turner (45,Х)

Aceasta este singura formă de monosomie la născuții vii. Cel puțin 90% dintre concepțiile cu cariotip 45.X sunt avortate spontan. Monozomia X reprezintă 15-20% din toate cariotipurile anormale de avort.

Frecvența sindromului Shereshevsky-Turner este de 1: 2000-5000 de fete nou-născute. Citogenetica sindromului este diversă. Alături de monosomia adevărată, alte forme de anomalii cromozomiale pe cromozomii sexuali se găsesc în toate celulele (45,X). Acestea sunt deleții ale brațului scurt sau lung al cromozomului X, izocromozomi, cromozomi inel, precum și diferite variante de mozaicism. Doar 50-60% dintre pacienții cu sindrom Shereshevsky-Turner au monosomie simplă completă (45,X). Singurul cromozom X în 80-85% din cazuri este de origine maternă și doar în 15-20% din origini paterne.

În alte cazuri, sindromul este cauzat de o varietate de mozaicism (în general 30-40%) și de variante mai rare de deleții, izocromozomi și cromozomi inel.

Hipogonadism, subdezvoltarea organelor genitale și a caracterelor sexuale secundare;

Malformații congenitale;

Mic de statura.

Din partea sistemului reproducător, există o absență a gonadelor (ageneză gonadală), hipoplazie a uterului și trompelor uterine, amenoree primară, creștere redusă a părului pubian și axilar, subdezvoltarea glandelor mamare, deficiență de estrogen și gonadotropine hipofizare în exces. . Copiii cu sindrom Shereshevsky-Turner au adesea (până la 25% din cazuri) diferite defecte congenitale ale inimii și rinichilor.

Aspectul pacienților este destul de unic (deși nu întotdeauna). Nou-născuții și sugarii au un gât scurt, cu exces de piele și pliuri pterigoide, limfedem la picioare (Fig. 5.16), picioare, mâini și antebrațe. La scoala si mai ales in adolescenta se depista intarzierea cresterii, in

Orez. 5.16. Edemul limfatic al piciorului la un nou-născut cu sindrom Shereshevsky-Turner. Unghii mici convexe

Orez. 5.17. O fată cu sindromul Shereshevsky-Turner (pliuri pterigoide cervicale, mameloane larg distanțate și subdezvoltate ale glandelor mamare)

dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare (fig. 5.17). La adulți, tulburări ale scheletului, dismorfie cranio-facială, deviație valgus a articulațiilor genunchiului și cotului, scurtarea oaselor metacarpiene și metatarsiene, osteoporoză, în formă de butoi. cufăr, creștere scăzută a părului pe gât, incizie anti-mongoloidă a fisurilor palpebrale, ptoză, epicantus, retrogenie, localizare scăzută a urechilor. Înălțimea pacienților adulți este cu 20-30 cm sub medie. Severitatea manifestărilor clinice (fenotipice) depinde de mulți factori încă necunoscuți, inclusiv de tipul patologiei cromozomiale (monozomie, deleție, izocromozom). Formele mozaice ale bolii, de regulă, au manifestări mai slabe în funcție de raportul clonelor 46XX:45X.

Tabelul 5.7 prezintă date despre frecvența simptomelor principale în sindromul Shereshevsky-Turner.

Tabelul 5.7. Simptomele clinice ale sindromului Shereshevsky-Turner și apariția lor

Tratamentul pacienților cu sindrom Shereshevsky-Turner este complex:

Chirurgie reconstructivă (malformații congenitale ale organelor interne);

Chirurgie plastică (înlăturarea pliurilor pterigoide etc.);

Tratament hormonal (estrogeni, hormon de creștere);

Psihoterapie.

Utilizarea în timp util a tuturor metodelor de tratament, inclusiv utilizarea hormonului de creștere modificat genetic, oferă pacienților posibilitatea de a atinge o înălțime acceptabilă și de a duce o viață plină.

Sindroame de aneuploidie parțială

Acest grup mare de sindroame este cauzat de mutații cromozomiale. Indiferent de tipul de mutație cromozomială inițial (inversie, translocare, duplicare, ștergere), apariția sindromului cromozomial clinic este determinată fie de un exces (trisomie parțială), fie de o deficiență (monosomie parțială) de material genetic sau simultan ambele efecte ale diferitelor modificări. secțiuni ale setului cromozomial. Până în prezent, au fost descoperite aproximativ 1000 opțiuni diferite mutații cromozomiale moștenite de la părinți sau apărute în embriogeneza timpurie. Cu toate acestea, formele clinice de sindroame cromozomiale sunt considerate doar acele rearanjamente (sunt aproximativ 100) pentru care

Au fost descrise mai multe probe cu o coincidență în natura modificărilor citogenetice și tabloul clinic (corelația cariotip și fenotip).

Aneuploidiile parțiale apar în principal ca urmare a încrucișării inexacte a cromozomilor cu inversiuni sau translocații. Numai într-un număr mic de cazuri este posibil ca delețiile să apară inițial într-un gamet sau într-o celulă în stadiile incipiente ale clivajului.

Aneuploidiile parțiale, ca și cele complete, provoacă abateri puternice în dezvoltare și, prin urmare, aparțin grupului de boli cromozomiale. Majoritatea formelor de trisomii și monosomii parțiale nu repetă tabloul clinic al aneuploidiilor complete. Sunt forme nosologice independente. Doar la un număr mic de pacienți fenotipul clinic al aneuploidiilor parțiale coincide cu cel al formelor complete (sindromul Shereshevsky-Turner, sindromul Edwards, sindromul Down). În aceste cazuri despre care vorbim despre aneuploidie parțială în așa-numitele regiuni cromozomiale critice pentru dezvoltarea sindromului.

Nu există nicio dependență a severității tabloului clinic al sindromului cromozomial de forma de aneuploidie parțială sau de cromozomul individual. Mărimea regiunii cromozomilor implicate în rearanjare poate fi importantă, dar cazurile de acest tip (de lungime mai mică sau mai mare) ar trebui considerate ca sindroame diferite. Modelele generale de corelații între tabloul clinic și natura mutațiilor cromozomiale sunt greu de identificat, deoarece multe forme de aneuploidie parțială sunt eliminate în perioada embrionară.

Manifestările fenotipice ale oricărui sindrom de deleție autozomală constau din două grupe de anomalii: constatări nespecifice comune multor forme diferite de aneuploidii autosomale parțiale (întârzierea dezvoltării prenatale, microcefalie, hipertelorism, epicantus, urechi aparent cu așezare scăzută, micrognatie, clinodactilie etc). ; combinații de constatări tipice pentru acest sindrom. Cea mai potrivită explicație pentru cauzele constatărilor nespecifice (dintre care majoritatea nu sunt semnificative clinic) sunt efectele nespecifice ale dezechilibrului autozomal însuși, mai degrabă decât rezultatele ștergerii sau dublărilor loci specifici.

Sindroamele cromozomiale cauzate de aneuploidiile parțiale au proprietăți comune tuturor bolilor cromozomiale:

tulburări congenitale ale morfogenezei (malformații congenitale, dismorfie), încălcarea ontogenezei postnatale, severitatea tabloului clinic, speranța de viață redusă.

Sindromul strigătului pisicii

Aceasta este o monosomie parțială pe brațul scurt al cromozomului 5 (5p-). Sindromul monosomie 5p a fost primul sindrom descris cauzat de o mutație cromozomială (deleție). Această descoperire a fost făcută de J. Lejeune în 1963.

Copiii cu această anomalie cromozomială au un strigăt neobișnuit, care amintește de un miaun sau plâns solicitant de pisică. Din acest motiv, sindromul a fost numit sindromul „plânge pisica”. Frecvența sindromului este destul de mare pentru sindroamele de deleție - 1: 45.000 Au fost descrise câteva sute de pacienți, astfel încât citogenetica și tabloul clinic al acestui sindrom au fost bine studiate.

Citogenetic, în majoritatea cazurilor, o deleție este detectată cu o pierdere de 1/3 până la 1/2 din lungimea brațului scurt al cromozomului 5. Pierderea întregului braț scurt sau, dimpotrivă, a unei secțiuni mici este rară. Pentru dezvoltarea tabloului clinic al sindromului 5p, nu dimensiunea zonei pierdute contează, ci fragmentul specific al cromozomului. Doar o mică regiune din brațul scurt al cromozomului 5 (5p15.1-15.2) este responsabilă pentru dezvoltarea sindromului complet. Pe lângă o simplă deleție, în acest sindrom s-au găsit și alte variante citogenetice: cromozomul inel 5 (în mod firesc, cu o deleție a secțiunii corespunzătoare a brațului scurt); mozaicism prin ștergere; translocarea reciprocă a brațului scurt al cromozomului 5 (cu pierderea unei regiuni critice) cu un alt cromozom.

Tabloul clinic al sindromului 5p variază destul de mult la pacienții individuali, în funcție de combinația de malformații congenitale ale organelor. Cel mai caracteristic semn - „plânsul pisicii” - este cauzat de modificări ale laringelui (îngustarea, moliciunea cartilajului, reducerea epiglotei, plierea neobișnuită a membranei mucoase). Aproape toți pacienții au anumite modificări în partea creierului a craniului și a feței: față în formă de lună, microcefalie, hipertelorism, microgenie, epicantus, forma ochiului anti-mongoloid, palat înalt, dors plat al nasului (Fig. 5.18, 5.19) . Urechile sunt deformate și situate jos. În plus, defecte cardiace congenitale și unele

Orez. 5.18. Un copil cu semne pronunțate ale sindromului „strigătul pisicii” (microcefalie, față în formă de lună, epicantus, hipertelorism, punte nazală largă, plată, urechi joase)

Orez. 5.19. Un copil cu semne ușoare ale sindromului „plânge pisica”.

alte organe interne, modificări ale sistemului musculo-scheletic (sindactilia picioarelor, clinodactilia degetului al cincilea, piciorul bot). Se detectează hipotonia musculară și uneori diastaza mușchilor drepti abdominali.

Severitatea semnelor individuale și tabloul clinic în ansamblu se modifică odată cu vârsta. Astfel, „plânsul pisicii”, hipotonia musculară, fața în formă de lună dispar aproape complet odată cu vârsta, iar microcefalia se dezvăluie mai clar, subdezvoltarea psihomotorie și strabismul devin mai vizibile. Speranța de viață a pacienților cu sindrom 5p depinde de severitatea defectelor congenitale ale organelor interne (în special a inimii), de severitatea tabloului clinic în ansamblu, de nivelul de îngrijire medicală și de viața de zi cu zi. Majoritatea pacienților mor în primii ani, aproximativ 10% dintre pacienți ating vârsta de 10 ani. Există descrieri izolate ale pacienților cu vârsta de 50 de ani și peste.

În toate cazurile, pacienților și părinților lor li se arată un examen citogenetic, deoarece unul dintre părinți poate avea o translocație echilibrată reciprocă, care, la trecerea prin stadiul de meioză, poate provoca o ștergere a regiunii.

5р15.1-15.2.

Sindromul Wolf-Hirschhorn (monosomie parțială 4p-)

Este cauzată de o deleție a unui segment al brațului scurt al cromozomului 4. Clinic, sindromul Wolf-Hirschhorn se manifestă prin numeroase defecte congenitale urmate de o întârziere accentuată a dezvoltării fizice și psihomotorii. Se remarcă deja hipoplazia fetală in utero. Greutatea corporală medie a copiilor la naștere din sarcina la termen este de aproximativ 2000 g, adică. hipoplazia prenatală este mai pronunțată decât în ​​cazul altor monosomii parțiale. Copiii cu sindrom Wolf-Hirschhorn au următoarele semne (simptome): microcefalie, nas cu cioc, hipertelorism, epicant, auricule anormale (adesea cu pliuri preauriculare), buză și palato despicături, anomalii ale globilor oculari, forma ochiului antimongoloid, mic.

Orez. 5.20. Copii cu sindrom Wolf-Hirschhorn (microcefalie, hipertelorism, epicantus, pinne anormale, strabism, microgenie, ptoză)

gura cue, hipospadias, criptorhidie, fosa sacră, deformare a piciorului etc. (Fig. 5.20). Alături de malformații ale organelor externe, mai mult de 50% dintre copii au malformații ale organelor interne (inima, rinichii, tractul gastro-intestinal).

Vitalitatea copiilor este redusă drastic, majoritatea mor înainte de vârsta de 1 an. Este descris doar 1 pacient în vârstă de 25 de ani.

Citogenetica sindromului este destul de caracteristică, ca multe sindroame de deleție. În aproximativ 80% din cazuri, probanda are o deleție a unei părți a brațului scurt al cromozomului 4, în timp ce părinții au cariotipuri normale. Cazurile rămase sunt cauzate de combinații de translocare sau de cromozomi inel, dar există întotdeauna o pierdere a fragmentului 4p16.

Este indicată o examinare citogenetică a pacientului și a părinților săi pentru a clarifica diagnosticul și prognosticul sănătății viitorilor copii, deoarece părinții pot avea translocații echilibrate. Frecvența nașterilor copiilor cu sindrom Wolf-Hirschhorn este scăzută (1: 100.000).

Sindromul de trisomie parțială pe brațul scurt al cromozomului 9 (9p+)

Aceasta este cea mai comună formă de trisomie parțială (au fost publicate aproximativ 200 de rapoarte despre astfel de pacienți).

Tabloul clinic este divers și include tulburări de dezvoltare intrauterine și postnatale: întârziere de creștere, întârziere mintală, microbrahicefalie, forma ochiului antimongoloid, enoftalmie (ochi adânci), hipertelorism, vârful rotunjit al nasului, colțurile gurii căzute, așezați jos. auricule proeminente cu model turtit, hipoplazie (uneori displazie) a unghiilor (Fig. 5.21). Malformații cardiace congenitale au fost găsite la 25% dintre pacienți.

Alte anomalii congenitale comune tuturor bolilor cromozomiale sunt mai puțin frecvente: epicantus, strabism, micrognatia, palatul arcuit înalt, sinusul sacral, sindactilie.

Pacienții cu sindrom 9p+ se nasc la termen. Hipoplazia prenatală este moderat exprimată (greutatea corporală medie a nou-născuților este de 2900-3000 g). Prognosticul de viață este relativ favorabil. Pacienții trăiesc până la vârsta înaintată și înaintată.

Citogenetica sindromului 9p+ este diversă. Majoritatea cazurilor sunt rezultatul translocațiilor dezechilibrate (familiale sau sporadice). De asemenea, au fost descrise dublări simple, izocromozomii 9p.

Orez. 5.21. Sindromul trisomie 9p+ (hipertelorism, ptoza, epicantus, nas bulbos, filtru scurt, urechi mari, joase, buze groase, gat scurt): a - copil de 3 ani; b - femeie 21 ani

Manifestările clinice ale sindromului sunt aceleași pentru diferite variante citogenetice, ceea ce este de înțeles, deoarece în toate cazurile există un set triplu de gene pentru o parte a brațului scurt al cromozomului 9.

Sindroame cauzate de aberații microstructurale ale cromozomilor

Acest grup include sindroame cauzate de deleții sau dublări minore, de până la 5 milioane bp, ale secțiunilor strict definite ale cromozomilor. În consecință, ele sunt numite sindroame de microdeleție și microduplicare. Multe dintre aceste sindroame au fost descrise inițial ca boli dominante (mutații punctuale), dar ulterior, cu ajutorul metodelor citogenetice moderne de înaltă rezoluție (în special citogenetică moleculară), s-a stabilit adevărata etiologie a acestor boli. Folosind CGH pe micromatrice, a devenit posibilă detectarea delețiilor și dublărilor cromozomilor care se extind până la o genă cu regiuni adiacente, ceea ce a făcut posibilă nu numai extinderea semnificativă a listei de sindroame de microdeleție și microduplicare, ci și apropierea de

înțelegerea corelațiilor genofenotipice la pacienții cu aberații cromozomiale microstructurale.

Prin exemplul descifrării mecanismelor de dezvoltare a acestor sindroame se poate observa pătrunderea reciprocă a metodelor citogenetice în analiza genetică și a metodelor genetice moleculare în citogenetica clinică. Acest lucru face posibilă descifrarea naturii bolilor ereditare neclare anterior, precum și clarificarea dependențelor funcționale dintre gene. Este evident că dezvoltarea sindroamelor de microdeleție și microduplicare se bazează pe modificări ale dozării genelor în regiunea cromozomală afectată de rearanjare. Cu toate acestea, nu s-a stabilit încă ce anume formează baza pentru formarea majorității acestor sindroame - absența unei gene structurale specifice sau o zonă mai extinsă care conține mai multe gene. Bolile care apar ca urmare a microdelețiilor unei regiuni cromozomiale care conține mai mulți loci genici sunt propuse a fi numite sindroame genice adiacente. Pentru a forma tabloul clinic al acestui grup de boli, absența produsului mai multor gene afectate de microdeleție este fundamentală. Prin natura lor, sindroamele genice adiacente se află la granița dintre bolile monogenice mendeliane și bolile cromozomiale (Fig. 5.22).

Orez. 5.22. Dimensiunea rearanjamentelor genomice în diferite tipuri de boli genetice. (După Stankiewicz P., Lupski J.R. Arhitectura genomului, rearanjamentele și tulburările genomice // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Un exemplu tipic al unei astfel de boli este sindromul Prader-Willi, care apare ca urmare a unei microdeleții de 4 milioane bp. în regiunea q11-q13 de pe cromozomul 15 de origine paternă. Microdeleția în sindromul Prader-Willi afectează 12 gene imprimate (SNRPN, NDN, MAGEL2și un număr de altele), care sunt exprimate în mod normal numai din cromozomul patern.

De asemenea, rămâne neclar modul în care starea locusului de pe cromozomul omolog afectează manifestarea clinică a sindroamelor de microdeleție. Aparent natura manifestari clinice diferite sindroame este diferită. Procesul patologic la unele dintre ele se desfășoară prin inactivarea supresoarelor tumorale (retinoblastom, tumoră Wilms), clinica altor sindroame este cauzată nu numai de deleții ca atare, ci și de fenomenele de amprentare cromozomială și disomii uniparentale (Prader-Willi). , Angelman, sindroame Beckwith-Wiedemann). Caracteristicile clinice și citogenetice ale sindroamelor de microdeleție sunt în mod constant perfecționate. Tabelul 5.8 oferă exemple de unele sindroame cauzate de microdeleții sau microduplicari ale fragmentelor mici de cromozomi.

Tabelul 5.8. Informații generale despre sindroamele cauzate de microdeleții sau microduplicari ale regiunilor cromozomiale

Continuarea tabelului 5.8

Sfârșitul tabelului 5.8

Cele mai multe sindroame de microdeleție/microduplicare sunt rare (1:50.000-100.000 de nașteri). Tabloul lor clinic este de obicei clar. Diagnosticul poate fi pus printr-o combinație de simptome. Cu toate acestea, din cauza prognozei de sănătate a viitorilor copii din familie, inclusiv rude

Orez. 5.23. Sindromul Langer-Gideon. Exostoze multiple

Orez. 5.24. Băiat cu sindromul Prader-Willi

Orez. 5.25. Fata cu sindrom Angelman

Orez. 5.26. Copil cu sindrom DiGeorge

părinții probandului, este necesar să se efectueze un studiu citogenetic de înaltă rezoluție al probandului și al părinților săi.

Orez. 5.27. Crestături transversale pe lobul urechii - simptom tipic cu sindrom Beckwith-Wiedemann (indicat printr-o săgeată)

Manifestarile clinice ale sindroamelor variaza foarte mult datorita gradului diferit de deletie sau duplicare, precum si datorita originii parentale a microreorganizarii – fie ca este mostenita de la tata sau de la mama. În acest din urmă caz, vorbim de amprentare la nivel cromozomial. Acest fenomen a fost descoperit în timpul unui studiu citogenetic al a două sindroame clinic diferite (Prader-Willi și Angelman). În ambele cazuri, microdeleția este observată în cromozomul 15 (secțiunea q11-q13). Doar metodele citogenetice moleculare au stabilit adevărata natură a sindroamelor (vezi Tabelul 5.8). Regiunea q11-q13 de pe cromozomul 15 dă un efect atât de pronunțat

imprimând că sindroamele pot fi cauzate de disomii uniparentale (Fig. 5.28) sau mutații cu efect de imprimare.

După cum se poate observa în Fig. 5.28, disomia pe cromozomul matern 15 determină sindromul Prader-Willi (deoarece regiunea q11-q13 a cromozomului patern lipsește). Același efect este obținut printr-o deleție a aceleiași regiuni sau o mutație în cromozomul patern cu un cariotip normal (biparental). Situația exact opusă se observă în cazul sindromului Angelman.

Informații mai detaliate despre arhitectura genomului și bolile ereditare cauzate de anomalii microstructurale ale cromozomilor pot fi găsite în articolul cu același nume al S.A. Nazarenko pe CD.

Orez. 5.28. Trei clase de mutații în sindromul Prader-Willi (PWS) și Angelman (SA): M - mama; O - tată; URD - disomie uniparentală

FACTORI DE RISC CREȘT DE NAȘTERE A COPIILOR CU BOLI CROMOZOMIALE

În ultimele decenii, mulți cercetători s-au orientat către cauzele bolilor cromozomiale. Nu exista nicio îndoială că formarea anomaliilor cromozomiale (atât mutații cromozomiale, cât și genomice) are loc spontan. Rezultatele geneticii experimentale au fost extrapolate și s-a presupus mutageneza indusă la om (radiații ionizante, mutageni chimici, viruși). Cu toate acestea, motivele reale pentru apariția mutațiilor cromozomiale și genomice în celulele germinale sau în stadiile incipiente ale dezvoltării embrionului nu au fost încă descifrate.

Au fost testate multe ipoteze de nondisjuncție cromozomială (sezonalitate, rasă-etnie, vârsta mamei și a tatălui, fertilizare întârziată, ordinea nașterii, acumularea familiei, tratamentul medicamentos al mamelor, obiceiuri proaste, contracepție non-hormonală și hormonală, fluridine, boli virale la femei). ). În majoritatea cazurilor, aceste ipoteze nu au fost confirmate, dar nu poate fi exclusă o predispoziție genetică la boală. Deși majoritatea cazurilor de nondisjuncție cromozomială la om sunt sporadice, se poate presupune că este determinată genetic într-o anumită măsură. Acest lucru este dovedit de următoarele fapte:

Puii cu trisomie apar în mod repetat la aceleași femei cu o frecvență de cel puțin 1%;

Rudele unui proband cu trisomie 21 sau alte aneuploidii au un risc ușor crescut de a avea un copil cu aneuploidie;

Consanguinitatea parentală poate crește riscul de trisomie la descendenți;

Frecvența concepțiilor cu aneuploidie dublă poate fi mai mare decât cea prevăzută de frecvența aneuploidiilor individuale.

Factorii biologici care cresc riscul de nondisjuncție cromozomială includ vârsta maternă, deși mecanismele acestui fenomen sunt neclare (Tabelul 5.9, Fig. 5.29). După cum se vede din tabel. 5.9, riscul de a avea un copil cu o boală cromozomială cauzată de aneuploidie crește treptat odată cu vârsta mamei, dar mai ales brusc după 35 de ani. La femeile cu vârsta peste 45 de ani, fiecare a 5-a sarcină se încheie cu nașterea unui copil cu o boală cromozomială. Dependența de vârstă se manifestă cel mai clar pentru trizo-

Orez. 5.29. Dependenţa frecvenţei anomaliilor cromozomiale de vârsta mamei: 1 - avorturi spontane în sarcinile înregistrate; 2 - frecvența totală a anomaliilor cromozomiale în al doilea trimestru; 3 - Sindromul Down în al doilea trimestru; 4 - Sindromul Down în rândul născuților vii

mii 21 (boala lui Down). Pentru aneuploidiile cromozomiale sexuale, vârsta părinților fie nu contează deloc, fie rolul ei este foarte nesemnificativ.

Tabelul 5.9. Dependența frecvenței nașterilor copiilor cu boli cromozomiale de vârsta mamei

În fig. Figura 5.29 arată că frecvența avorturilor spontane crește și ea odată cu vârsta, care până la vârsta de 45 de ani crește de 3 ori sau mai mult. Această situație poate fi explicată prin faptul că avorturile spontane sunt cauzate în mare măsură (până la 40-45%) de anomalii cromozomiale, a căror frecvență este dependentă de vârstă.

Factorii de risc crescut de aneuploidie la copiii din părinți normali cariotipic au fost discutați mai sus. În esență, dintre numeroșii factori presuputivi, doar doi sunt importanți pentru planificarea sarcinii sau, mai degrabă, sunt indicații stricte pentru diagnosticul prenatal. Aceasta este nașterea unui copil cu aneuploidie autozomală și vârsta mamei peste 35 de ani.

Cercetările citogenetice la cuplurile căsătorite ne permit identificarea factorilor de risc cariotipici: aneuploidie (în principal sub formă de mozaic), translocații robertsoniene, translocații reciproce echilibrate, cromozomi inelari, inversiuni. Riscul crescut depinde de tipul de anomalie (de la 1 la 100%): de exemplu, dacă unul dintre părinți are cromozomi omologi implicați în translocarea robertsoniană (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), atunci Purtatorul unor astfel de rearanjamente nu poate avea urmasi sanatosi. Sarcinile se vor încheia fie prin avorturi spontane (în toate cazurile de translocații 14/14, 15/15, 22/22 și parțial în translocații).

locații 13/13, 21/21), sau nașterea copiilor cu sindrom Patau (13/13) sau sindrom Down (21/21).

Pentru a calcula riscul de a avea un copil cu o boală cromozomială în cazul unui cariotip anormal la părinți, au fost întocmite tabele empirice de risc. Acum aproape că nu mai este nevoie de ele. Metodele de diagnostic citogenetic prenatal au făcut posibilă trecerea de la evaluarea riscului la stabilirea unui diagnostic la embrion sau făt.

CUVINTE CHEIE ȘI CONCEPTE

Izocromozomi

Amprentarea la nivel cromozomial Izodisomie

Istoria descoperirii bolilor cromozomiale

Clasificarea bolilor cromozomiale

Cromozomi inel

Corelația dintre feno- și cariotip

Sindroame de microdeleție

Caracteristicile clinice generale ale bolilor cromozomiale

Disomii uniparentale

Patogenia bolilor cromozomiale

Indicații pentru diagnosticul citogenetic

translocații robertsoniene

Translocații reciproce echilibrate

Tipuri de mutații cromozomiale și genomice

Factori de risc pentru boli cromozomiale

Anomalii cromozomiale și avorturi spontane

Monosomii parțiale

Trisomii parțiale

Frecvența bolilor cromozomiale

Efectele anomaliilor cromozomiale

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Citogenetica dezvoltării embrionare umane: aspecte științifice și practice. - Sankt Petersburg: Literatură științifică, 2007. - 640 p.

Ginter E.K. Genetica medicala. - M.: Medicină, 2003. -

445 p.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Sindroame ereditare și consiliere genetică medicală: atlas-carte de referință. - Ed. a III-a, add. și prelucrate - M.: T-vo publicații științifice KMK; Academia Autorului, 2007. - 448 p.: 236 ill.

Nazarenko S.A. Variabilitatea cromozomilor și dezvoltarea umană. - Tomsk: Editura Tomsk universitate de stat, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Fundamentele citogeneticii umane. - M.: Medicină, 1969. - 544 p.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Anatomia patologică a genomului uman. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 p.

Smirnov V.G. Citogenetica. - M.: facultate, 1991. - 247 p.

13.12.2011, 12:24

Buna ziua! Am citit despre translocări pe forumul dvs. și aș dori să vă cer părerea.
Am avut 2 care au fost congelate la 4-5 saptamani (sarcini naturale).
Soțul meu are un cariotip de 46XY, t (1;9)(p35;g34), 16gh+ (cariotip masculin cu translocație reciprocă între cromozomii 1 și 9).

2. Dacă cariotipul fătului este dezechilibrat conform acestor cromozomi, va fi întotdeauna fatal? Sau este posibil să naștem un copil bolnav? Ce abateri sunt posibile pentru el? Am auzit că abaterile de pe primii cromozomi sunt cel mai adesea fatale și vor apărea în primul trimestru

Nu suntem încă pregătiți financiar pentru FIV cu DGP (nu există alte indicații pentru FIV), în orașul nostru nu fac o analiză cromozomială atât de complexă și embrionii vor fi trimiși în baza unui acord la Sankt Petersburg, de aceea oferă doar un crioprotocol și, din această cauză, probabilitatea de supraviețuire a embrionului este chiar redusă.
Îți voi fi recunoscător pentru răspunsul tău!

16.12.2011, 11:22

Buna ziua!
1. Înțeleg corect că anomaliile fetale pot apărea doar pe acești cromozomi? Sau ar putea fi ceva, cum ar fi SD?
Poate fi oricare.
2. Dacă cariotipul fătului este dezechilibrat conform acestor cromozomi, va fi întotdeauna fatal? Sau este posibil să naștem un copil bolnav? Totul este posibil.
Mai probabil - întrerupere spontană.

16.12.2011, 18:43

Multumesc pentru raspuns!
Am citit subiectele, și părea scris că tulburările (compatibile cu viața) pot fi cauzate în principal de cromozomi în care părinții au rearanjamente?
De exemplu: „Cariotipul meu este 45, XX, dic (13; 14)(pII; pII)... Sindromul trisomie 13-Patau (sau se naște un copil bolnav cu sindromul Patau, sau mai des se întâmplă același lucru ca în punctul 3).

Și, de asemenea, am citit că dimensiunea restructurării afectate afectează prognosticul? Este aceasta o dimensiune mare pentru noi? Avem (p35;g34), adică piesa 35 din brațul scurt al cromozomului 1 s-a schimbat cu piesa nr. 34 din brațul lung al cromozomului 9?

Există boli specifice cromozomilor 1 sau 9 care sunt compatibile cu viața?

V-as fi recunoscator daca m-ati ajuta sa imi dau seama!

21.12.2011, 22:37

Translocarea nu elimină tulburările spontane pe alți cromozomi.

Nu trebuie să vă așteptați la previziuni precise - acestea nu pot fi date.

Poate exista, de exemplu. trisomie parțială pe cromozomul 9.

22.12.2011, 06:44

Am căutat trisomia pe cromozomul 9:
„Trisomia 9 completă. Frecvența de depistare a trisomiei 9 în rândul avorturilor spontane este de 1:1000 de sarcini. Aproape toate concepțiile se termină cu moartea intrauterină a purtătorului de cromozom 9 suplimentar. Au fost înregistrate doar 5 născuți vii. Speranța de viață nu depășește trei luni și două săptămâni”.

„Pe lângă trisomiile și monosomiile complete, sunt cunoscute sindroame asociate cu trisomii și monosomii parțiale pe aproape orice cromozom. Cu toate acestea, aceste sindroame apar mai puțin de un caz la 100.000 de nașteri. Sindromul trisomiei pe brațul scurt al cromozomului 9 (9p+) este cea mai frecventă formă de trisomie parțială (peste 200 de cazuri descrise).

Tabloul clinic este divers și se manifestă sub formă de tulburări de dezvoltare intrauterine și postnatale. Semnele (simptomele) cele mai caracteristice sunt: ​​întârzierea creșterii, întârzierea mintală, microbrahicefalie, forma ochiului anti-mongoloid, enoftalmia (ochii adânciți), hipertelorismul, vârful rotunjit al nasului, colțurile gurii căzute, urechile joase proeminente cu un model turtit, hipoplazie (uneori displazie) unghii Defecte congenitale inimi au fost găsite la 25% dintre pacienți.

Pacienții cu sindrom 9p+ se nasc la termen. Hipoplazia prenatală este moderat exprimată (greutatea corporală medie a nou-născuților este de 2900-3000 g). Prognosticul de viață este relativ favorabil. Pacienții trăiesc până la vârsta înaintată și înaintată.

Citogenetica sindromului 9p+ este diversă. O proporție semnificativă de cazuri sunt rezultatul unor translocații dezechilibrate (familiale sau sporadice). "

Este trist desigur.
În ceea ce privește cele spontane, este clar.
Totuși, aș dori să știu ce înseamnă numerele dintre paranteze: este un decalaj sau secțiuni? (p35;g34)

23.12.2011, 14:44

Totuși, aș dori să știu ce înseamnă numerele dintre paranteze: este un decalaj sau secțiuni? (p35;g34)
Ce concluzie vei trage din răspunsul la această întrebare?

26.12.2011, 07:25

Sunt doar curios să știu.
Vă mulțumim foarte mult că ne-ați sfătuit aici!

Am scotocit prin subiecte, și vreau să postez povești care să dea speranță, poate cineva îi va fi de folos!
Smirnova: „Din istoric: translocare reciprocă (3;13), 9 sarcini independente care s-au încheiat cu întrerupere spontană la 6-7 săptămâni, 3 încercări de FIV cu DGP, toate fără transfer (11 embrioni studiati erau acum complet neaștepți). sarcina - a 13-a saptamana am 34 de ani....."
„La 31 de săptămâni (rezultatul PROM), s-a născut copilul meu mult așteptat și cu un cariotip normal a trebuit să rămân în spital, dar acum totul este absolut bine!

Fausta: "Bună ziua. Am avut 3 sarcini înghețate.. Cariotipul meu este 45ХХder(13;14)(q10;q10)... Soțul meu are 46ХY...."
"Bună ziua. Am rămas din nou însărcinată. Sarcina este de 21 de săptămâni. Ecografia la 12,3 săptămâni este normală, ecografia la 16,3 săptămâni este normală, s-a făcut amniocenteză. Rezultatul este normal, fata 46xx
Asa ca crede intr-un miracol, cu siguranta va veni la tine! "

Babochka2281: „În timpul primei sarcini în 2007, a fost detectată o translocare reciprocă echilibrată la soț 46XY t(5;10) (p14;p14) și o translocare dezechilibată a fătului (metoda cordocentezei meu este 46 XX). un rezultat, avort conform indicațiilor medicale în 25 de săptămâni. Acum a doua sarcină este de 21 de săptămâni.
Cariotipul fetal conform biopsiei corionice și cordocentezei (ceea ce am făcut oricum) 46 XX t(5;10) (p13;p11).
„Bună ziua după toate testele, s-a născut fetița mea)) Nu are manifestări finotipice, în momentul de față se dezvoltă în funcție de vârsta ei (7 săptămâni)!”

Translocarea implică schimbul de segmente cromozomiale între doi cromozomi, de obicei neomologi. Există două tipuri principale de translocații: reciproce și robertsoniene.

Translocații reciproce apar ca urmare a spargerilor cromozomilor neomologi, cu schimb reciproc (reciproc) de segmente deteriorate. De obicei, doar doi cromozomi sunt implicați în translocare și, deoarece schimbul este reciproc, numărul total de cromozomi nu se modifică. Au fost descrise rar translocații complexe care implică trei sau mai mulți cromozomi.

Translocații reciproce sunt relativ frecvente și se găsesc la aproximativ 1 din 600 de nou-născuți. Astfel de translocații sunt de obicei inofensive, deși sunt mai frecvente la pacienții internați cu retard mintal decât în ​​populaţia generală. Ele intră în atenția medicilor fie în timpul diagnosticului prenatal, fie în timpul cariotipării părinților unui copil cu o translocație dezechilibrată.

Echilibrat translocatii mai des decât în ​​populația generală sunt depistate în cuplurile cu două sau mai multe avorturi spontane și în.

Când cromozomii purtătorului translocare reciprocă echilibrată pereche în meioză, se formează o figură numită tetravalentă. În anafază, cromozomii se separă de obicei de această configurație într-unul din trei moduri, descrise ca segregare alternativă, co-1 și co-2. Alternativă - segregare meiotică normală, gameții rezultați au fie o compoziție cromozomială normală, fie doi cromozomi reciproci; ambele tipuri de gameți sunt echilibrate.

Cu primul tip de îmbinare segregare centromerii omologi diverg în celule fiice în diviziune (cum este normal în diviziunea meiozei I, în al doilea tip, rar, centromerii omologi se mută într-o celulă fiică). Ambele tipuri 1 și 2 de co-segregare duc la formarea gameților dezechilibrati.

În plus față de descrisÎn exemplele de segregare 2:2 (adică doi cromozomi divergenți către fiecare pol), translocațiile echilibrate se pot segrega și într-un raport de 3:1, rezultând gameți cu 22 sau 24 de cromozomi. Deși monosomiile sunt rare la om, trisomiile sunt destul de posibile. O astfel de discrepanță (3:1) la purtătorii de sex masculin de translocații echilibrate se observă la 5-20% din spermatozoizi, în funcție de tipul de translocare.

Translocațiile cromozomilor robertsonieni

Acest tip perestroika include doi cromozomi acrocentrici conectați la centromer, cu pierderea brațelor scurte. Cariotipul echilibrat rezultat are doar 45 de cromozomi, inclusiv cel translocat, care constă din brațele lungi a doi cromozomi. Deoarece brațele scurte ale tuturor celor cinci perechi de cromozomi acrocentrici conțin numeroase copii ale genelor ARNr, pierderea brațelor scurte a doi cromozomi acrocentrici nu este dăunătoare.

translocații robertsoniene poate fi monocentric sau pseudodicentric, în funcție de poziția punctului de rupere în fiecare cromozom acrocentric.

Deși descoperit translocații robertsoniene, incluzând toate combinațiile de cromozomi acrocentrici, două dintre ele (13q14q și 14q21q) sunt relativ comune. O translocare care combină 13q și 14q este observată la aproximativ 1 din 1300 de persoane și este cea mai frecventă rearanjare cromozomială la om. Au fost descriși homozigoți rare pentru translocațiile 13q14q; este fenotipic oameni normali, având doar 44 de cromozomi cu absența a 13 și 14 perechi de cromozomi normali, înlocuiți cu doi translocați.

Inserare- translocare de tip nereciproc, când un segment îndepărtat dintr-un cromozom este inclus într-un alt cromozom, în orientarea obișnuită sau inversată. Deoarece acest lucru necesită trei pauze de cromozomi, inserțiile sunt relativ rare. Divergența cromozomială anormală în purtătorii de inserție poate duce la nașterea unui copil cu o dublare sau ștergere a segmentului implicat și un statut de purtător echilibrat;
Riscul mediu de naștere copil anormal mare, până la 50%, deci în astfel de cazuri este indicat diagnosticul prenatal.

După cum se știe, cel puțin jumătate din rearanjamentele autozomale echilibrate din populație sunt reprezentate de translocații reciproce.
Frecvența heterozigoților pentru translocații reciproce este estimată la 1 din 600 de cupluri căsătorite. Riscul real de a avea copii viabili cu un cariotip dezechilibrat este determinat de natura translocației reciproce (specificitatea cromozomilor implicați în rearanjare, dimensiunea segmentelor translocate) și poate ajunge la 40%.
Procesele de conjugare, recombinare și segregare a cromozomilor translocați în meioză sunt discutate în detaliu în literatura de specialitate. Caracterizând pe scurt trăsăturile comportamentale ale cromozomilor aberanți, observăm că, cu transportul heterozigot al translocațiilor reciproce în profaza meiotică, aceștia nu formează un bivalent, ci un complex de patru cromozomi (quadrivalent). În funcție de natura segregării lor în anafază, este posibilă formarea mai multor tipuri de gameți, dintre care doar unul va avea un set normal și unul echilibrat de cromozomi, în timp ce gameții rămași vor avea trisomie sau monosomie parțială, adică vor fi dezechilibrat (Fig. 6.2). Neglijând cazurile rare de segregare a cromozomilor în funcție de tipul adiacent-2 și 3: 1, precum și schimburile și mai complicate între diferite secțiuni ale cromozomilor normali și translocați, ar trebui să ne așteptăm ca 25% dintre gameți să fie normali, 25% - echilibrați. iar 50% - dezechilibrat.
Aceste proporții așteptate teoretic sunt confirmate de datele experimentale obținute din examinarea directă a setului de cromozomi din gameții maturi. Astfel, frecvența totală a spermatozoizilor normali și echilibrați la purtătorii de sex masculin de diferite translocații reciproce este în medie de aproximativ 46%, dezechilibrat - 54%. Cu toate acestea, predominanța oricărui tip particular de segregare a cromozomilor în spermatogeneză la heterozigoți pentru diferite translocații, ținând cont de caracteristicile formării chiasmei, poate fi cu greu considerată stabilită. Nu există studii detaliate ale comportamentului translocațiilor reciproce în oogeneză, cu toate acestea, conform datelor din literatură, frecvența cariotipurilor dezechilibrate.

Orez. 6.2. Schema de translocare quadrivalentă și variante de segregare a cromozomilor în anafaza I a diviziunii meiotice. Cu divergența alternativă (a), se formează gameți normali și echilibrați. Divergenta articulara (adiacenta) (b, c), in care se formeaza 4 gameti dezechilibrati (cu trisomie si monosomie partiala). Cu tipul de segregare adiacent-1 (b), cromozomii cu centromeri neomologi - unul normal și unul aberant - intră în gamet. Cu tipul adiacent 2 (c), gametul conține cromozomi cu centromeri identici - normali și aberanți. Cu segregarea 3:1 (g), unul dintre gameți obține 3 cromozomi, celălalt - doar unul, iar distribuția cromozomilor din quadrivalent poate avea loc într-o manieră la fel de probabilă.

la fetuși în timpul sarcinii în curs de dezvoltare și la nou-născuți, este aproximativ același lucru pentru transportul matern și patern al translocațiilor reciproce.
Trebuie remarcat faptul că numeroase date despre cariotiparea prenatală și postnatală a descendenților purtători de translocații reciproce indică o discrepanță între frecvența gameților dezechilibrati și frecvența zigoților dezechilibrati, iar numărul de urmași cu un cariotip dezechilibrat este mult mai mic decât se aștepta. . Pot exista mai multe motive pentru această scădere. Astfel, o anumită contribuție poate fi adusă de anomalii suplimentare în comportamentul cromozomilor în meioză, care se manifestă diferit în funcție de mărimea regiunii translocate și de cromozomii afectați de rearanjare. Este imposibil de exclus influența selecției selective îndreptate împotriva gameților cu un complement cromozomial dezechilibrat, precum și participarea preferențială a gameților normali și/sau echilibrați la fertilizare. În sfârșit, această selecție, efectuată la nivelul zigoților, duce la moartea acestora în diferite stadii de dezvoltare embrionară, inclusiv în perioada preimplantară. La examinarea cuplurilor căsătorite cu infertilitate sau avort spontan recurent, s-a constatat că rearanjamentele cromozomiale la tată apar aproape de două ori mai des decât la mamă, ceea ce confirmă încă o dată influența aberațiilor cromozomiale asupra procesului de spermatogeneză, ceea ce duce atât la o scădere. în producția de spermatozoizi și, eventual, la formarea gameților defecte funcțional cu dezechilibru cromozomial.
Studiile noastre au relevat doar 9 cazuri de cariotipuri dezechilibrate cauzate de aberații parentale (Fig. 6.3). Fructele rămase au avut cariotipuri normale sau echilibrate (Tabelul 6.1). Cu toate acestea, nu au fost observate aberații cromozomiale ale altor cromozomi care nu sunt implicați în rearanjare. Între timp, cazuri izolate de trisomii 21 și 13 au fost înregistrate prenatal la părinți care sunt purtători de translocații reciproce între autozomi. Lipsa datelor privind originea parentală a cromozomilor suplimentari din aceste studii nu ne permite să excludem complet complementarea gameților sau, cu alte cuvinte, coincidența aleatorie. Prin urmare, problema existenței unei influențe intercromozomiale a translocațiilor reciproce asupra segregării altor cromozomi în meioză la om, ex-

Orez. 6.3. Un caz de cariotip dezechilibrat la un făt cu segregare 3:1 a cromozomilor în meioza mamei purtând o translocație reciprocă: a - cariotip fetal 47,XX, +der(13); b - cariotipul mamei 46,XX,1(3;13)^21ts12). Plăci de metafază din limfocitele stimulate cu PHA. Culoare Q^.^/"Ac.O

Tabelul 6.1. Rezultatele diagnosticului prenatal la un grup de purtători de aberații cromozomiale structurale

confirmat experimental la șoareci, rămâne deschis.
Astfel, gameții dezechilibrati genetic, atât spermatozoizi, cât și ovocite, apar mai des decât sunt înregistrați în timpul diagnosticului prenatal și la descendenții purtătorilor de translocație. Cea mai probabilă presupunere pare să fie că aceste diferențe se datorează nu atât selecției gameților dezechilibrati în meioză și în stadiile post-meiotice ale spermatogenezei sau incapacității ovulului de a fertiliza, cât mai degrabă efectului letal al majorității cromozomul dezechilibrat se instalează în stadiile incipiente ale embriogenezei.
În concluzie, trebuie subliniat încă o dată că raportul gameților echilibrați și dezechilibrati variază în funcție de cromozomii afectați de rearanjare, precum și de localizarea punctelor de întrerupere. Cu toate acestea, în toate cazurile, raportul lor real diferă semnificativ de cel așteptat teoretic.