Come si manifesta la leucemia linfatica cronica a cellule B? Leucemia linfatica cronica: sintomi e trattamento Leucemia linfatica cronica formulazione della diagnosi

Circa il 30% dei pazienti (due terzi dei pazienti con stadio A all'esordio) ha un decorso lentamente progressivo di LLC e la loro aspettativa di vita è vicina alla popolazione generale. Un piccolo gruppo di pazienti con LLC senza fiamma non ha mai bisogno di cure. La presenza di un tale gruppo di pazienti rende giustificata la tattica dell'osservazione attendista fino alla comparsa delle indicazioni per la terapia.
Consigliato. Inizio della terapia della LLC in presenza delle seguenti indicazioni secondo i criteri della IwCLL 2008 -.
Uno o più sintomi di intossicazione:
Perdita di peso del 10% del peso corporeo in 6 mesi (se il paziente non ha adottato misure per perdere peso);
Debolezza (ECOG ≥2, disabilità);
Febbre subfebbrile senza segni di infezione;
Sudorazioni notturne che persistono per più di un mese senza segni di infezione.
Aumento dell'anemia e/o trombocitopenia a causa di infiltrazione midollo osseo.
Anemia autoimmune e/o trombocitopenia resistente al prednisolone.
Le grandi dimensioni della milza (6 cm al di sotto dell'arco costale), un evidente ingrandimento dell'organo.
Linfoadenopatia massiccia e in crescita.
Il tempo di raddoppiamento dei linfociti (LLL) è inferiore a 6 mesi.
Il livello di persuasività delle raccomandazioni I A.
Un commento. I pazienti in stadio A con AIHA o PTI dovrebbero ricevere un trattamento per queste complicanze (p. es., prednisolone) piuttosto che una terapia anti-leucemia. Se la complicanza autoimmune risponde scarsamente alla terapia steroidea, può essere presa in considerazione l'immunochemioterapia mirata alla LLC. L'ipogammaglobulinemia asintomatica e la presenza di secrezione monoclonale non sono di per sé indicazioni per il trattamento. L'identificazione di marker di prognosi negativa, inclusa la delezione di 17p, non è un'indicazione per l'inizio della terapia. Alcuni pazienti con stadio A e delezione 17p possono a lungo non necessitano di trattamento (soprattutto pazienti con geni IGVH somaticamente ipermutati).

3.2 Scelta delle tattiche di trattamento per la LLC.

La scelta della terapia nei pazienti con LLC si basa su tre gruppi di fattori:
La natura della malattia: gravità manifestazioni cliniche, la presenza di fattori di prognosi sfavorevole (delezione 17p, mutazione TP53);
Condizioni del paziente: età, stato somatico, comorbilità, aspettativa di vita non associata a LLC;
Fattori associati al trattamento: la presenza di controindicazioni a questo farmaco, la qualità e la durata della risposta al trattamento precedente, la natura della tossicità del trattamento precedente.
La leucemia linfatica cronica è attualmente incurabile e la maggior parte dei malati sono anziani. A questo proposito, l'età, il numero e la gravità delle comorbilità determinano gli obiettivi del trattamento in misura maggiore rispetto alle caratteristiche biologiche delle cellule tumorali (ad eccezione della delezione 17p e delle mutazioni TP53). Pertanto, la distribuzione dei pazienti in gruppi terapeutici si basa sul loro stato somatico e comorbilità. Ci sono tre gruppi terapeutici. Nei pazienti con un buono stato somatico senza malattie concomitanti, è necessario sforzarsi di ottenere una remissione completa, se possibile con l'eradicazione della malattia minima residua, poiché solo tali tattiche possono portare ad un aumento dell'aspettativa di vita. Nei pazienti anziani con molte comorbidità, è necessario sforzarsi di ottenere un efficace controllo del tumore, evitando inutili tossicità. Nei pazienti anziani con insufficienza d'organo, l'obiettivo del trattamento è palliativo. Esiste una scala oggettiva per valutare il numero e la gravità delle malattie concomitanti - CIRS (Cumulative Illness Rating Score). In realtà pratica clinica non è richiesta una valutazione dell'indice cumulativo di comorbilità. Attualmente, il concetto di "comorbilità significativa" non può essere definito in modo oggettivo e riproducibile. A questo proposito, la distribuzione dei pazienti in gruppi terapeutici è determinata dalla decisione del medico.

3,2,1 Trattamento di prima linea della LLC in pazienti giovani con buono stato somatico.

Consigliato. Lo standard della terapia di prima linea nei pazienti giovani con buono stato somatico è il regime FCR (fludarabina **, ciclofosfamide **, rituximab **).
Forza delle raccomandazioni I B.
Un commento. Questa raccomandazione si basa sui risultati degli studi che dimostrano la superiorità del regime FC sulla monoterapia con fludarabina, nonché sullo studio randomizzato CLL8, che, per la prima volta nella storia del trattamento della CLL, ha mostrato un aumento della sopravvivenza complessiva del paziente. I risultati aggiornati del 2016 della CLL8 hanno mostrato il 69,4% dei sopravvissuti nel gruppo FCR con un follow-up mediano di 4,9 anni, rispetto al 62% nel gruppo FC (rapporto di rischio [RR] = 0,68, intervallo di confidenza al 95% (CI) 0,535-0,858 , p = 0,001). La sopravvivenza libera da progressione mediana (GSV) non è stata raggiunta nei pazienti con mutazioni IGHV trattati con il regime FCR. I risultati a lungo termine del primo studio sul regime FCR, condotto presso il MD Anderson Cancer Center, indicano che i tassi di sopravvivenza globale e libera da progressione a 6 anni sono rispettivamente del 77 e del 51%, ma il regime FCR è associato a un'elevata incidenza di eventi avversi, in particolare citopenia e complicanze infettive. Ad esempio, nello studio CLL8, sono state osservate leucopenia e neutropenia di grado 3-4 secondo i criteri di tossicità generale (CTS) nel 24 e il 34% dei pazienti trattati con FCR, il 25% ha avuto lo sviluppo di infezioni di grado 3-4. Una diminuzione della tossicità è possibile riducendo le dosi dei farmaci chemioterapici (FCR-Lite), riducendo il numero di cicli FCR o sostituendo fludarabina** e ciclofosfamide** con bendamustina**. Per i pazienti senza mutazioni IGVH e anomalie citogenetiche associate a una prognosi sfavorevole (del (17p), del (11q)), è possibile ridurre il numero di cicli senza ridurre l'efficacia del trattamento. Secondo uno studio di fase II, il regime BR (bendamustina + rituximab) è accompagnato da una minore incidenza di neutropenia e infezioni di grado 3-4 sulla scala CTC (10,3 e 6,8% dei pazienti che ricevono BR in terapia di prima linea). Lo studio CLL10 ha mostrato che il regime BR è meno tossico del regime FCR, sebbene meno efficace. 564 pazienti con un buono stato fisico (≤6 CIRS, clearance della creatinina 70 ml al minuto) senza delezione 17p sono stati randomizzati a sei cicli di FCR o BR. Il tasso di risposta globale (GS) in entrambi i gruppi è stato del 97,8%. Il tasso di remissione completa era più alto nei pazienti che ricevevano FCR (40,7% contro 31,5%, p = 0,026). L'eradicazione della malattia minima residua è stata ottenuta nel 74,1% dei pazienti nel gruppo FCR e nel 62,9% nel gruppo BR (p = 0,024). Il GSV mediano era anche più alto nel gruppo FCR (53,7 mesi contro 43,2, hazard ratio = 1,589, 95% CI 1,25-2,079, p = 0,001). Gli autori hanno notato piccole differenze nei gruppi di pazienti prima del trattamento. Una variante CLL senza mutazioni IGHV è stata rilevata nel 55% dei pazienti trattati con FCR e nel 68% dei pazienti trattati con BR (p = 0,003). I pazienti di età superiore ai 70 anni erano il 14% nel gruppo FCR e il 22% nel gruppo BR (p = 0,020), quindi c'erano più pazienti nel gruppo BR con una prognosi meno favorevole. Nei pazienti che ricevevano FCR, il numero medio di cicli di trattamento era inferiore (5,27 contro 5,41, p = 0,017). Neutropenia e complicanze infettive di gravità di grado 3-4 per STS erano significativamente più frequenti nel gruppo FCR (87,7% contro 67,8%, con il trattamento; non c'era differenza statisticamente significativa tra i gruppi (3,9% contro 2,1%) I risultati mostrano più alta efficienza FCR per tasso di remissione completa, tasso minimo di eradicazione della malattia residua e sopravvivenza libera da progressione. In quanto tale, la FCR rimane lo standard della terapia di prima linea nei pazienti con un buono stato fisico. L'uso del regime FCR negli anziani è associato a un rischio più elevato di sviluppare neutropenia grave e complicanze infettive, pertanto, per i pazienti anziani con un buono stato somatico e un alto rischio di infezioni, il regime BR dovrebbe essere considerato come un'alternativa terapia di linea, sebbene sia inferiore alla FCR in termini di efficacia. Inoltre, lo studio CLL10 ha mostrato che l'efficacia dei regimi BR e FCR nei pazienti di età superiore ai 65 anni era comparabile. Uno studio multicentrico russo ha dimostrato che il regime BR è ragionevolmente sicuro e altamente efficace nella terapia di prima linea in pazienti con LLC quando si prescrive bendamustina ** alla dose di 90 mg/m2 con una combinazione di rituximab ** alla dose di 375 mg / m2 in 1 ciclo e 500 mg / m2 in cicli 2 - 6.
Non consigliato. Uso dell'anticorpo monoclonale anti-CD52 alemtuzumab in combinazione con FC.
Un commento. Questa combinazione è associata ad alta tossicità, citopenia e complicanze infettive. In uno studio clinico internazionale di fase III del gruppo HOVON, l'uso di una combinazione di fludarabina, ciclofosfamide e alemtuzumab sottocutaneo (FCA) ha determinato un tasso di infezioni opportunistiche più elevato rispetto al regime FC senza aumentare la mortalità correlata alla terapia. È stato completato uno studio di fase III condotto da un gruppo francese che confronta FCR e FCA come terapia di prima linea in anticipo a causa dell'elevata tossicità nel gruppo FCA. La combinazione di FC con alemtuzumab non deve essere utilizzata nei pazienti di prima linea.
3,2,2 Trattamento della LLC in pazienti anziani con comorbilità significativa.
Nella terapia in questo gruppo di pazienti vengono utilizzati clorambucile ** in combinazione con rituximab **, regimi a dose ridotta con fludarabina ** e bendamustina ** in combinazione con rituximab **.
Non consigliato. Fludarabina in monoterapia **.
Un commento. Questo trattamento non è raccomandato in questo momento. La monoterapia con fludarabina nel formato di 5 giorni è meno efficace del regime FC e ha un effetto immunosoppressivo più pronunciato. Lo studio tedesco CLL5 ha dimostrato che la monoterapia con clorambucile era più sicura della monoterapia con fludarabina. Inoltre, i pazienti trattati con fludarabina avevano maggiori probabilità di avere secondi tumori (26% contro 15%, p = 0,07), compresi i tumori della pelle (11% contro 2%, p = 0,07) e la sindrome di Richter (9% contro 2%, p = 0,05).
Consigliato. Clorambucile** con rituximab**.
Forza della raccomandazione I A.
Un commento. L'aggiunta di anticorpo monoclonale anti-CD20 al clorambucile migliora i risultati del trattamento con una tossicità accettabile. In due studi non randomizzati di P. Hillmen e R. Foa, i campioni di pazienti in cui differivano per comorbilità, è stato dimostrato che l'aggiunta di rituximab al clorambucile aumenta la sopravvivenza libera da progressione mediana da 18 a 24 mesi, ad eccezione dei pazienti con del11q, in cui GSV era di 12 mesi.
Sono allo studio altre combinazioni con clorambucile**. Un passo avanti fondamentale è l'aggiunta al clorambucile dell'anticorpo monoclonale anti-CD20 di tipo II obinutuzumab. Questa combinazione è stata studiata nello studio CLL11. Lo studio ha incluso 781 pazienti con malattie concomitanti (6 punti sulla scala CIRS e/o clearance della creatinina< 70 мл в минуту). Пациентов рандомизировали на три группы: монотерапия хлорамбуцилом (Clb), комбинация хлорамбуцила с ритуксимабом (R-Clb) и комбинация хлорамбуцила с обинутузумабом (GA101 ). Частота инфузионных реакций и особенно тяжелых инфузионных реакций была выше при применении G-Clb в сравнении с R-Clb (реакции 1–4-й и 3–4-й степени по СТС: 66 и 20% по сравнению с 38 и 4%, соответственно). Это связано с более быстрым разрушением клеток ХЛЛ и активацией нормальных cellule immunitarie... Il farmaco deve essere infuso con e cure mediche con un adeguato monitoraggio. Nei pazienti con una grande massa tumorale, è giustificata una pre-fase sotto forma di 1 - 2 cicli di monoterapia con clorambucile volti a ridurre la massa tumorale. Un'adeguata prevenzione delle reazioni all'infusione (premedicazione con antistaminici e desametasone IV, somministrazione della prima dose in due fasi, rigetto preventivo di farmaci antipertensivi) consente di far fronte alle reazioni all'infusione. Nella maggior parte dei casi, si verificano solo con la prima infusione di obinutuzumab, poiché l'iperlinfocitosi di solito si risolve completamente entro una settimana.
È anche importante che le citopenie, in particolare la neutropenia, siano state osservate più spesso nei gruppi di pazienti che ricevevano i regimi G-Clb e R-Clb, rispetto alla monoterapia con clorambucile (neutropenia di grado 3-4 per CTC: 33 e 28% contro 10% ), ma ciò non ha comportato un aumento della frequenza delle complicanze infettive (complicanze infettive del 3-4° grado secondo STS: 12, 14 e 14%). Il più alto tasso di risposta e remissioni complete sono state osservate nel gruppo G-Clb (RO - 77,3%, PO - 22,3%). Nel gruppo R-Clb, RO e PR erano 65,6 e 7,3%, nel gruppo clorambucile, 31,4 e 0%. La modalità G-Clb consente di ottenere l'eradicazione della MRD nel sangue periferico e nel midollo osseo rispettivamente nel 37,6 e nel 19,5% dei pazienti. Il GSV mediano nei pazienti che hanno raggiunto una remissione MRD-negativa completa nel gruppo obinutuzumab con clorambucile ha raggiunto i 56,4 mesi. Il GSV mediano nei pazienti trattati con clorambucile in monoterapia è stato di soli 11,1 mesi, nei pazienti nel gruppo R-Clb - 16,3 mesi (p< 0,0001). Обинутузумаб в сочетании с хлорамбуцилом позволяет увеличить БПВ до 28,7 месяца (р.
La combinazione di ofatumumab e clorambucile (O-Clb), un altro anticorpo anti-CD20, è stata studiata nello studio OMB110911. È stato effettuato un confronto tra clorambucile in monoterapia e la combinazione di ofatumumab e clorambucile (O-Clb). Lo studio ha incluso 447 pazienti primari con LLC che presentavano controindicazioni alla somministrazione di fludarabina. Rispetto alla monoterapia con clorambucile, la frequenza di RO e PO era significativamente più alta con l'aggiunta di ofatumumab (RO - 82%, incluso 12% PO, contro 69%, incluso 1%, rispettivamente, p< 0,001); медиана БПВ также была выше в группе O-Clb (22,4 месяца против 13,1, р.
Consigliato. Applicazione di regimi a dose ridotta con fludarabina.
Forza della raccomandazione I A.
Un commento.È possibile utilizzare il regime FCR-Lite nei pazienti anziani - una dose ridotta di fludarabina ** e ciclofosfamide ** (F - 20 mg / m² invece di 25 mg / m², C - 150 mg / m² invece di 250 mg / m²) e una dose elevata di rituximab** (al 1° e al 15° giorno di ciascun ciclo), seguita dalla somministrazione di rituximab per 3 mesi come terapia di mantenimento fino alla progressione. La risposta complessiva e completa in 65 pazienti è stata rispettivamente del 94 e del 73% e la PFS mediana è stata di 5,8 anni: un esito più favorevole rispetto ai risultati del regime FCR. L'incidenza di citopenie e complicanze infettive di grado 3-4 secondo STS era rispettivamente dell'11 e del 6%, che è inferiore a indicatori simili quando si utilizza il regime FCR standard. Tuttavia, questo studio non descrive completamente il gruppo di pazienti anziani: l'età media dei pazienti era di soli 58 anni.
È possibile ridurre il numero di cicli FGR. Un gruppo di ricerca francese ha studiato il regime FC4R6 in cui sono state somministrate dosi standard di fludarabina e ciclofosfamide, ma sono stati somministrati solo 4 cicli. Rituximab è stato iniettato 6 volte: nei primi 2 cicli due volte (nei giorni 1 e 15) e poi 1 iniezione nei cicli 3 e 4. La frequenza di RO è stata del 93,6%, la frequenza di PO è stata del 19,7%, l'assenza di MRD è stata registrato nel 36,7% dei pazienti nella popolazione di pazienti con buono stato somatico di età superiore ai 65 anni. Il tasso di sopravvivenza globale di 36 mesi è stato raggiunto dall'87,4% dei pazienti. In 20 pazienti non trattati in precedenza, è stata studiata con successo l'aggiunta di lenalidomide con incrementi da 5 a 15 mg al regime FCR-Lite di cui sopra (FCR-L o FCR2). Dopo soli quattro cicli di FCR2 con somministrazione di routine di pegfilgrastim, la frequenza di RO e PO ha raggiunto il 95 e il 75%, neutropenia e complicanze infettive di grado 3-4 secondo STS sono state registrate rispettivamente nel 52 e nell'8% dei casi. Secondo uno studio randomizzato russo, l'uso del regime FCR-Lite ha aumentato la sopravvivenza libera da progressione mediana nei pazienti anziani con LLC a 37,1 mesi (rispetto ai 26 mesi con il regime Chl-R).
I vari regimi FCR a dose ridotta sono risultati accettabili e meno tossici, ma possono essere meno efficaci dei regimi FCR standard. Le popolazioni di pazienti che partecipano a questi studi non caratterizzano accuratamente la popolazione di pazienti anziani. Questi pazienti erano più giovani e avevano uno stato fisico migliore rispetto ai pazienti anziani con comorbilità significative nello studio CLL11.
Consigliato. L'uso di una combinazione di bendamustina ** con rituximab **.
Forza della raccomandazione I A.
Un commento. I regimi BR e Clb-R nei pazienti anziani sono stati confrontati nello studio MABLE - 357 pazienti (sia primari che recidivanti) sono stati randomizzati ai regimi BR e Clb-R in un rapporto 1: 1. Lo studio mostra di più alta frequenza remissioni complete nel gruppo BR, nonché un aumento di GSV (39,6 mesi contro 29,9, rispettivamente, p = 0,003) Il campione di pazienti in questo studio differisce dal campione CLL11 (CIRS mediana = 3). È anche importante che il campione fosse misto, inclusi sia i pazienti primari che quelli con recidive.
Nel 2015 sono stati pubblicati i dati dello studio Resonate-2, che ha confrontato ibrutinib in monoterapia e clorambucile nella terapia di prima linea della LLC nei pazienti anziani. Lo studio ha incluso 272 pazienti di età superiore ai 65 anni. La maggior parte di quelli inclusi non erano candidati a regimi simili a FCR, ma solo pochi avevano una grave comorbilità (solo il 44% aveva una clearance della creatinina< 70 мл/мин и 33% CIRS6). Медиана возраста больных составила 73 года (70% пациентов были старше 70 лет), 45% пациентов имели III или IV стадию по Rai, 20% – делецию 11q22,3. В исследовании продемонстрировано значительное превосходство ибрутиниба по сравнению с хлорамбуцилом по всем показателям. Продемонстрировано увеличение БПВ на фоне приема ибрутиниба до 92,5% в течение 24 месяцев (в группе хлорамбуцила медиана БПВ составила 15 месяцев), а также снижение риска смерти на 84%. Терапия ибрутинибом в первой линии не сопровождалась значительным повышением нежелательных явлений и не требовала пребывания пациентов в стационаре. При медиане срока наблюдения за больными, получавшими ибрутиниб 24 месяца, прогрессия наблюдалась всего у трех пациентов.
Ibrutinib è stato approvato dalle autorità sanitarie statunitensi per il trattamento di prima linea dei pazienti con LLC ed è incluso nelle linee guida del NCCN come trattamento di prima linea per i pazienti anziani. Nel maggio 2016, Ibrutinib è stato registrato per l'uso nella prima linea di terapia per pazienti adulti con LLC in Russia.
3,2,3 Trattamento di pazienti anziani con LLC.
Il gruppo di pazienti anziani comprende pazienti con una bassa aspettativa di vita a causa dell'età, insufficienza d'organo, gravi malattie concomitanti. La scelta della terapia in questo gruppo è determinata dall'attuale situazione clinica. Implementazione ottimale delle opzioni terapeutiche meno tossiche. L'obiettivo del trattamento è palliativo.

3.3 Terapia di mantenimento per la LLC.

Ad oggi, sono stati pubblicati diversi studi sull'uso di anticorpi anti-CD20 come terapia di mantenimento nella LLC. I dati sull'efficacia suggeriscono che la terapia di mantenimento con rituximab può aumentare il tempo di recidiva quando viene raggiunta la remissione parziale e vengono rilevate cellule CLL residue nel sangue o nel midollo osseo. I dati recentemente riportati dallo studio francese FC4R6 suggeriscono che la terapia di mantenimento con rituximab aumenta il GSV, ma non l'OS, e porta a un aumento significativo della neutropenia e delle infezioni. Il Consiglio di esperti della Società russa di ematologia non ha raggiunto un consenso su questo problema.

3.4 Scelta della terapia di seconda e successiva linea per la LLC.

La scelta della terapia per le recidive dipende dai seguenti fattori:
Terapia di prima linea;
Il momento dell'inizio della ricaduta;
Il quadro clinico è in recidiva.
Nei pazienti con recidiva precoce, seguire le linee guida presentate nella sezione “Trattamento della LLC ad alto rischio”.
Nei pazienti con recidiva tardiva, la scelta dipende dalla terapia di prima linea. Sono possibili cicli ripetuti contenenti fludarabina a condizione che non sia stata osservata alcuna tossicità significativa durante questa terapia di prima linea: citopenie gravi e protratte, che hanno comportato molti mesi di interruzione del trattamento e lo sviluppo di gravi complicanze infettive. Come terapia di seconda linea, puoi tornare allo stesso regime. Se precedentemente trattato con il programma FC, FCR può essere utilizzato come seconda linea. Nei pazienti con citopenia, un regime R-HDMP (rituximab in combinazione con alte dosi di steroidi) può essere efficace. Gli studi di fase II hanno fornito una forte evidenza dell'efficacia di BR (bendamustina + rituximab). I pazienti precedentemente trattati con clorambucile possono trarre beneficio da bendamustina, BR e FCR-Lite.
I risultati di tre studi indicano l'elevata efficacia di ibrutinib nel trattamento della LLC ricorrente. L'efficacia della monoterapia con ibrutinib nei pazienti con recidiva è del 71-90%. La combinazione di bendamustina, rituximab e ibrutinib (iBR) supera significativamente BR nei pazienti senza delezione 17p è stata del 75%). Un confronto indiretto dei risultati di due diversi studi condotti da un gruppo internazionale di ricercatori suggerisce un'efficacia comparabile della monoterapia con ibrutinib e del regime iBR in pazienti con LLC ricorrente. Questi dati devono essere confermati in uno studio randomizzato, ma evidenziano inoltre l'elevata efficacia del farmaco. Ibrutinib è relativamente efficace nel gruppo di pazienti ad alto rischio, in pazienti con marcatori di prognosi sfavorevole (refrattarietà agli analoghi delle purine, aberrazioni cromosomiche sfavorevoli). Un risultato importante di questi studi è che prima si inizia la terapia con ibrutinib, più è efficace. Dati recenti dello studio HELIOS mostrano che la BPV2 (sopravvivenza non progressiva dopo il ritrattamento) è migliore con iBR che con BR. Tuttavia, ibrutinib è meno tossico delle possibili combinazioni di altri farmaci raccomandati per il trattamento della LLC. Pertanto, la monoterapia con ibrutinib o le combinazioni con la chemioterapia possono essere efficacemente utilizzate per trattare i pazienti con leucemia linfatica cronica ricorrente/linfoma dei piccoli linfociti.
La scelta della terapia per la terza e le successive linee non è regolata da queste raccomandazioni.

3.5 Indicazioni per la radioterapia nella LLC.

Non consigliato. Applicazione radioterapia come unico e primario trattamento per la LLC.

RCHD (Centro Repubblicano per lo Sviluppo Sanitario del Ministero della Salute della Repubblica del Kazakistan)
Versione: Protocolli clinici del Ministero della salute della Repubblica del Kazakistan - 2015

Leucemia linfatica cronica (C91.1)

Oncoematologia

Informazione Generale

Breve descrizione

Consigliato
Consiglio di esperti
RSE su REM "Centro Repubblicano"
sviluppo della salute"
ministero della Salute
e sviluppo sociale
Repubblica del Kazakistan
del 9 luglio 2015
Protocollo n. 6

Nome del protocollo:

Leucemia linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti- una malattia tumorale del sistema sanguigno, caratterizzata dalla proliferazione e dall'accumulo nel sangue, nel midollo osseo e negli organi linfoidi di linfociti B morfologicamente maturi e immunologicamente incompetenti con un immunofenotipo caratteristico (coespressione CD5 e CD23).
La leucemia linfatica cronica (LLC) e il linfoma a piccoli linfociti sono manifestazioni diverse della stessa malattia. In entrambi i casi, i piccoli linfociti B clonali sono il substrato principale. Le uniche differenze sono che nella LLC la maggior parte dei linfociti tumorali è concentrata nel midollo osseo e nel sangue periferico e nel linfoma da piccoli linfociti nei linfonodi.

Codice protocollo:

Codice ICD -10:
C91.1 - leucemia linfatica cronica

Data di sviluppo del protocollo: 2015 anno.

Abbreviazioni utilizzate nel protocollo:
* - farmaci acquistati come parte di una singola importazione
LLC - leucemia linfatica cronica
NCCN - Rete nazionale globale contro il cancro
HSC - cellule staminali ematopoietiche
MRD - malattia minima residua (residua)
PCT - polichemioterapia
TCI - inibitori della tirosin-chinasi
BMT - trapianto di midollo osseo con cellule staminali
FISH - ibridazione fluorescente in situ
HLA - sistema antigenico leucocitario umano
AH - ipertensione arteriosa
PA - pressione sanguigna
ALaT - alanina aminotransferasi
ACaT - aspartato aminotransferasi
HIV - Virus dell'immunodeficienza umana
ELISA - saggio di immunoassorbimento enzimatico
TC - tomografia computerizzata
LDH - lattato deidrogenasi
MDS - sindrome mielodisplastica
MPO - mieloperossidasi
NE - naftil esterasi
Controllo dell'apprendimento - analisi generale sangue
PCR - reazione a catena della polimerasi
VES - velocità di eritrosedimentazione
Ecografia Doppler - Dopplerografia ad ultrasuoni
Ecografia - esame ecografico
EF - frazione di eiezione
FGDS - fibrogastroduodenoscopia
RR - frequenza respiratoria
FC - frequenza cardiaca
ECG - elettrocardiografia
EchoCG - ecocardiografia
MRI - risonanza magnetica nucleare
PET / CT - Tomografia a emissione di positroni / Tomografia computerizzata

Utenti del protocollo: terapisti, medici pratica generale, oncologi, ematologi.

Scala del livello di evidenza

Livello di evidenza	Caratteristiche degli studi che hanno costituito la base delle raccomandazioni
UN	Meta-analisi di alta qualità, revisione sistematica di studi clinici randomizzati (RCT) o grandi RCT con bias di probabilità molto bassa (++), i cui risultati possono essere generalizzati alla popolazione interessata.
V	Revisione sistematica di alta qualità (++) di studi di coorte o caso-controllo o studi di coorte o caso-controllo di alta qualità (++) con rischio di bias molto basso o RCT con rischio di bias (+) basso che può essere generalizzato alla popolazione interessata...
INSIEME A	Uno studio di coorte o caso-controllo o uno studio controllato senza randomizzazione con un basso rischio di bias (+). I cui risultati possono essere generalizzati alla popolazione di riferimento o RCT con rischio di bias molto basso o basso (++ o +), i cui risultati non possono essere estesi direttamente alla popolazione di riferimento.
D	Descrizione di una serie di casi o
	Ricerca incontrollata o
	Opinione di un esperto

Classificazione

Classificazione clinica

Tabella 1. Classificazione degli stadi di LLC secondo K. Rai. [citato da 2]

Palcoscenico	Caratteristica	Previsione	Tasso di sopravvivenza mediano
	Solo linfocitosi più di 15 × 109/L nel sangue, più del 40% nel midollo osseo	Bene	Lo stesso che nella popolazione
	Linfocitosi + linfonodi ingrossati	Intermedio	9 anni
	Linfocitosi + splenomegalia e/o epatomegalia indipendentemente dall'ingrossamento dei linfonodi	Intermedio	6 anni
III	Linfocitosi + emoglobina inferiore a 100 g/l, indipendentemente dall'ingrossamento dei linfonodi e degli organi	Cattivo	1,5 anni
	Linfocitosi + piastrine inferiori a 100×109/L, indipendentemente dalla presenza di anemia, ingrossamento dei linfonodi e degli organi	Cattivo	1,5 anni

Tabella 2. Classificazione degli stadi di LLC secondo J. Binet. [citato da 2]

Palcoscenico	Caratteristica	Sopravvivenza media
	Emoglobina superiore a 100 g/l, piastrine superiori a 100-109/l, linfonodi ingrossati in 1-2 aree	Lo stesso che nella popolazione
	Emoglobina superiore a 100 g/l, piastrine superiore a 100. 109 / l, ingrossamento dei linfonodi in tre o più aree	7 anni
	Emoglobina inferiore a 100 g/l, piastrine inferiori a 100. 109 / l con qualsiasi numero di zone con linfonodi ingrossati e indipendentemente dall'ingrandimento dell'organo	2 anni

Quadro clinico

Sintomi, naturalmente

Criteri diagnostici per fare una diagnosi :
· Linfocitosi B monoclonale assoluta (linfociti ≥5×109/l) nel sangue periferico da almeno 3 mesi;
· Caratteristiche citologiche dei linfociti del sangue periferico: piccoli linfociti a citoplasma stretto con cromatina condensata del nucleo che non contengono nucleoli.
· Conferma della clonalità dei linfociti B nelle catene leggere (λ o κ) e identificazione dell'immunofenotipo aberrante (CD19 + / CD5 + / CD23 + / CD20dim + / CD79βdim +) mediante citometria a flusso.
· Quando si conferma la diagnosi di leucemia linfatica cronica mediante dati di citometria a flusso dei linfociti del sangue periferico, non sono necessari studi citologici e istologici/immunoistochimici del midollo osseo e dei linfonodi.

Reclami su:
· debolezza;
Sudorazione;
Fatica;
condizione di subfebbrile;
• agghiacciante;
· Dolore alle ossa o alle articolazioni;
· Diminuzione del peso corporeo;
· Eruzioni emorragiche sotto forma di petecchie ed ecchimosi sulla pelle;
· Epistassi;
· Menorragia;
Aumento del sanguinamento
Linfonodi ingrossati
Dolore e pesantezza nell'addome superiore sinistro (milza ingrossata);
· Pesantezza nell'ipocondrio destro.

anamnesi dovresti prestare attenzione a:
· Debolezza a lungo termine;
· Rapida affaticabilità;
Frequente malattie infettive;
· Aumento del sanguinamento;
· La comparsa di eruzioni emorragiche sulla pelle e sulle mucose;
· Ingrossamento dei linfonodi, fegato, milza.

Esame fisico:
pallore della pelle;
· Eruzioni cutanee emorragiche - petecchie, ecchimosi;
Fiato corto;
Tachicardia;
Ingrossamento del fegato;
· Ingrossamento della milza;
· Linfonodi ingrossati;
Gonfiore del collo, del viso, delle mani - compaiono con la pressione con linfonodi intratoracici ingrossati della vena cava superiore (un vaso che porta il sangue al cuore dalla metà superiore del corpo).

Diagnostica

Elenco delle misure diagnostiche di base e aggiuntive:

Esami diagnostici di base (obbligatori) eseguiti a livello ambulatoriale:

Ecografia dei linfonodi periferici, organi cavità addominale, incl. milza.

Ulteriori esami diagnostici effettuati a livello ambulatoriale:
Mielogramma;

· ELISA per marcatori HIV;
ELISA per marcatori di virus erpetici;
Β2 microglobulina;
Test di Coombs diretto, aptoglobina
· Prova di Reberg-Tareev;
· analisi generale delle urine;
· Coagulogramma;

· tipizzazione HLA;
elettrocardiogramma;
· Ecocardiografia;
PET / TC su tutto il corpo se si sospetta che la sindrome di Richter determini la preferenza linfonodo per biopsia;
· TC del torace e dei segmenti addominali con contrasto.

L'elenco minimo degli esami che devono essere effettuati quando si fa riferimento al ricovero programmato:
UAC (contando leucoformula, piastrine in uno striscio);
· Gruppo sanguigno e fattore Rh;
· Esame del sangue biochimico (proteine totali, albumina, globuline, livelli di IgA, IgM, IgG, acido urico, creatinina, urea, LDH, ALT, AST, bilirubina totale e diretta);
· Ecografia degli organi addominali e milza, linfonodi periferici;
Radiografia degli organi il petto.

Esami diagnostici di base (obbligatori) eseguiti a livello di ricovero:
KLA (con conta piastrine e reticolociti);
OAM;
· Immunofenotipizzazione del sangue periferico su citofluorimetro (CD3, CD5, CD10, CD20, CD23, ciclinaD1, catene leggere, IgM);
· Esame del sangue biochimico (proteine totali, albumina, globuline, livelli di IgA, IgM, IgG, acido urico, creatinina, urea, LDH, ALT, AST, bilirubina totale e diretta);
· Esame ecografico dei linfonodi periferici, organi addominali, incl. milza;
· Radiografia del torace;
Mielogramma;
· Studio citogenetico del midollo osseo;
Esame del midollo osseo con il metodo FISH (t (11; 14), t (11q, v); + 12; del (11q); del (13q); del (17p));
· Ricerca genetica molecolare: stato mutazionale di geni di regioni variabili delle catene pesanti delle immunoglobuline (IGHV);
· Studio immunochimico del siero sanguigno e delle urine (catene leggere libere del siero sanguigno, elettroforesi con immunofissazione del siero sanguigno e delle urine giornaliere). In assenza della possibilità di condurre uno studio immunochimico - elettroforesi delle proteine del siero;
· ELISA e PCR per marker di epatite virale;
· ELISA per marcatori HIV;
Β2 microglobulina;
· Test di Coombs diretto, aptoglobina;
elettrocardiogramma;
· Ecocardiografia;
· Prova di Reberg-Tareev;
· Coagulogramma;
· Gruppo sanguigno e fattore Rh;
· Digitazione HLA.

Ulteriori esami diagnostici effettuati a livello stazionario:
· Pro-BNP (peptide natriuretico atriale) nel siero sanguigno;
· Esame batteriologico di materiale biologico;
· esame citologico materiale biologico;
· Immunogramma;
· esame istologico biopsia (linfonodo, cresta iliaca);
PCR per infezioni virali (epatite virale, citomegalovirus, virus herpes simplex, virus Epstein-Barr, virus Varicella/Zoster);
raggi X seni paranasali naso;
· Radiografia di ossa e articolazioni;
· FGDS;
· USDG delle navi;
· Broncoscopia;
· Colonscopia;
· Monitoraggio giornaliero della pressione sanguigna;
Quotidiano Monitoraggio ECG;
· Spirografia.

Misure diagnostiche eseguite nella fase di cure mediche di emergenza:
· Raccolta dei reclami e anamnesi della malattia;
· Esame obiettivo (determinazione di RR, frequenza cardiaca, valutazione della pelle, determinazione delle dimensioni del fegato, della milza, dei linfonodi periferici).

12.4 Ricerca strumentale:
· Ecografia degli organi addominali, linfonodi: un aumento delle dimensioni del fegato, della milza, della linfoadenopatia periferica.
· Scansione TC del segmento toracico: per identificare i linfonodi intratoracici ingrossati.
· ECG: violazione della conduzione degli impulsi nel muscolo cardiaco.
· EcoCG: per escludere difetti cardiaci, aritmie e altre malattie nei pazienti, accompagnate da danni alle parti del cuore.
· FGDS: infiltrazione mucosa leucemica tratto gastrointestinale, che può causare lesioni ulcerative dello stomaco, duodeno, sanguinamento gastrointestinale.
· Broncoscopia: rilevamento della fonte di sanguinamento.

Indicazioni per la consultazione di specialisti ristretti:
Medico per la diagnostica e il trattamento endovascolare - installazione di una centrale catetere venoso da accesso periferico (PICC);
Epatologo - per diagnosi e trattamento Epatite virale;
· Ginecologo - gravidanza, metrorragia, menorragia, consultazione quando si prescrivono contraccettivi orali combinati;
· Dermatovenerologo - sindrome della pelle;
· Specialista in malattie infettive - sospette infezioni virali;
· Cardiologo - ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca cronica, ritmo cardiaco e disturbi della conduzione;
Neuropatologo accidente cerebrovascolare acuto, meningite, encefalite, neuroleucemia;
· Neurochirurgo - accidente cerebrovascolare acuto, sindrome da lussazione;
Nefrologo (efferentologo) - insufficienza renale;
Oncologo - sospetto di tumori solidi;
Otorinolaringoiatra - per la diagnosi e il trattamento delle malattie infiammatorie dei seni paranasali e dell'orecchio medio;
Oftalmologo - disabilità visiva, malattie infiammatorie occhi e appendici;
proctologo - ragade anale, paraproctite;
• psichiatra - psicosi;
· Psicologo - depressione, anoressia, ecc .;
· Rianimatore - trattamento della sepsi grave, shock settico, sindrome da lesione polmonare acuta con sindrome da differenziazione e condizioni terminali, installazione di cateteri venosi centrali.
· Reumatologo - Sindrome di Sweet;
· Chirurgo toracico - pleurite essudativa, pneumotorace, zigomicosi polmonare;
· Trasfusiologo - per la selezione dei mezzi trasfusionali con un test antiglobulinico indiretto positivo, inefficacia delle trasfusioni, perdita di sangue acuta e massiva;
Urologo - malattie infettive e infiammatorie del sistema urinario;
· Phthisiatra - sospetta tubercolosi;
· Chirurgo - complicanze chirurgiche (infettive, emorragiche);
· chirurgo maxillo-facciale- malattie infettive e infiammatorie dell'apparato dento-mandibolare.

Diagnostica di laboratorio

Ricerca di laboratorio:

Analisi del sangue generale: conta leucociti, eritrociti e piastrine. Questo test è uno dei primi ad essere eseguito in pazienti con sospetta malattia del sangue. Tale analisi può rivelare la presenza nel sangue periferico di almeno 5,0x10/9 litri di piccoli linfociti morfologicamente maturi, la cui presenza durante diagnosi differenziale non può essere causato da altre malattie che procedono con linfocitosi. Al primo contatto fase iniziale malattie, il numero di leucociti può fluttuare entro 10-20x10 / l, la maggior parte (oltre il 60%) dei quali sono piccoli linfociti con un piccolo contenuto delle loro forme di transizione (linfoblasti, prolinfociti).
Chimica del sangue: c'è un aumento dell'attività LDH, ipogammaglobulinemia, segni di emolisi.
Ricerca morfologica: nel midollo osseo aspirare l'infiltrazione di linfociti e dovrebbe essere almeno del 30% ..
Immunofenotipizzazione: Le cellule linfoidi nella LLC sono principalmente monoclonali e linfociti B che esprimono sia CD19, CD20, CD23 che CD5, pur mantenendo un basso livello di slg sulla superficie cellulare. Nessun antigene delle cellule T (p. es., CD2, CD3).

Diagnosi differenziale

Diagnosi differenziale.
Utilizzando le caratteristiche fenotipiche delle cellule nella LLC, è possibile effettuare diagnosi differenziale con altre malattie che si verificano con un aumento del numero di linfociti atipici circolanti (leucemia plasmacellulare, prolinfocitica, a cellule capellute e variante a cellule capellute, nonché linfoma non Hodgkin in fase di leucemia).
· Leucemia prolinfocitica. Il substrato morfologico è rappresentato da cellule con un grande nucleo rotondo e nucleoli prominenti. Nella PPL, la maggior parte delle cellule mononucleate del sangue periferico ha le caratteristiche morfologiche dei prolinfociti; nella PPL trasformata da LLC è presente una popolazione polimorfa di linfociti. Le cellule dei pazienti con PLL trasportano immunoglobuline diverse da quelle della B-CLL. Possono essere CD5 ed esprimere l'antigene CB20. Nella PLL è stata descritta un'alta frequenza di mutazioni somatiche del gene V (H).
· Leucemia a cellule capellute... I pazienti con HCL sono caratterizzati dalla presenza di cellule con citoplasma villoso, trombocitopenia (inferiore a 100 x 109/L), anemia, neutropenia (<0,5х 10/ 9). Ворсинчатые клетки имеют эксцентричное бобообразное ядро, характерные выросты цитоплазмы. Ворсинчатые клетки имеют В-клеточное происхождение, экспрессируют CD19, CD20 и моноцитарный антиген CD11с. Возможно, наиболее специфичным маркером для ворсинчатых клеток является антиген CD 103. Наличие мутации BRAFV600E при классической форме ВКЛ и ее отсутствие — при вариантной форме заболевания. В связи с этим в настоящее время выявление мутации BRAFV600E можно рассматривать как критерий диагностики типичной формы ВКЛ .
· Linfoma linfoplasmocitico... Il tumore è rappresentato dalla proliferazione diffusa di linfociti piccoli e plasmocitoidi e plasmacellule con diverso numero di immunoblasti. Il volume di infiltrazione è solitamente inferiore a quello della LLC-B e contiene plasma e cellule plasmacitoidi oltre a piccoli linfociti. Le cellule tumorali hanno immunoglobuline di superficie e citoplasmatiche, solitamente IgM, meno IgD, ed esprimono necessariamente antigeni che caratterizzano le cellule B (CD 19, CB20, CD22, CD79a). Le cellule CD5 sono negative e non contengono CD10, CD23, CD43 + "~; CD25 o CDllc in alcuni casi. L'assenza di CD5 e CD23, alti livelli di slg e CD20, la presenza di immunoglobuline citoplasmatiche sono utilizzate per la diagnosi differenziale con LLC Quando l'infiltrazione ossea a piccole cellule B è combinata nel cervello e nella gammapatia monoclonale IgM con qualsiasi concentrazione di proteina monoclonale, la diagnosi di linfoma linfoplasmocitico è confermata.
· Linfoma da cellule della zona marginale. Il linfoma extranodale a cellule B della zona marginale è definito come linfoma extranodale da piccoli linfociti B eterogenei contenenti cellule (simili ai centrociti) della zona marginale, cellule monocitoidi, piccoli linfociti in vari rapporti, cellule immunoblastiche sparse, simili a centroblasti e plasmacellule (40%). Le cellule tumorali esprimono slg (IgM> IgG> IgA), in misura minore - IgD e dal 40 al 60% di Ig citoplasmatiche, indicando differenziazione plasmacitoide. Le cellule portano antigeni delle cellule B (CD19, CD20, CD22, CD79a) e sono CD5 e CDlO negative. I test immunofenotipici vengono solitamente eseguiti per confermare il tumore ed escludere B-CLL (CD5 +), linfoma del mantello (CD5 +) e linfoma del centro follicolare (CD1O, CD43, CD11c e clg).
· Linfoma da cellule della zona del mantello. Le cellule che formano il tumore sono composte da linfociti di piccole e medie dimensioni, i cui nuclei hanno una forma irregolare con un nucleolo poco rilevato e definiscono un bordo stretto del citoplasma pallido. Tra le cellule tumorali vengono rilevati centroblasti o immunoblasti. Le cellule tumorali della zona del mantello sono classificate come CD5, CD19, CD20, CD22, CD43 positive, trasportano immunoglobuline di superficie (slg +), ma CD10 e CD23 sono negative. Nel 50-82% dei pazienti con linfoma dalle cellule della zona del mantello si osserva infiltrazione del midollo osseo da parte delle cellule tumorali, che può essere di natura nodulare, paratrabecolare o interstiziale. I cambiamenti citogenetici nelle cellule tumorali dalla zona del mantello sono caratterizzati dalla presenza della traslocazione t (ll; 14) (ql3; q32).
· Linfoma follicolare. La PL è costituita da cellule che sono morfologicamente e immunofenotipicamente simili alle normali cellule del centro germinale e sono una delle varianti più comuni dei linfomi. Il quadro istologico del linfonodo è caratterizzato da un tipo nodulare o follicolare di crescita delle cellule tumorali. La presenza di infiltrazione linfonodale diffusa peggiora la prognosi della malattia.

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Trattamento

Obiettivi del trattamento:
· Raggiungimento e mantenimento della remissione.

Tattiche di trattamento:

Trattamento non farmacologico:
Modalità: protezione generale.
Dieta: si sconsiglia ai pazienti neutropenici di seguire una dieta specifica ( livello di evidenza B).

Trattamento farmacologico

Indicazioni per iniziare il trattamento:

· La presenza di sintomi B che peggiorano la qualità della vita;
· Anemia e/o trombocitopenia da infiltrazione del midollo osseo da parte di cellule leucemiche (stadio avanzato della malattia: C secondo Binet, III-IV secondo Rai);
· Linfoadenopatia o splenomegalia massiva, che crea problemi di compressione;
· Raddoppiamento del numero assoluto di linfociti nel sangue in meno di 6 mesi (solo in pazienti con linfocitosi maggiore di 30×109/l);
· Anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia resistente alla terapia standard.
· Le indicazioni per l'inizio della terapia devono essere valutate criticamente.
· In caso di complicanze autoimmuni (anemia emolitica, trombocitopenia), in assenza di ulteriori indicazioni per l'inizio della terapia della LLC, il trattamento viene effettuato secondo i protocolli per il trattamento dell'anemia emolitica autoimmune e della trombocitopenia autoimmune.

Trattamento degli stadi precoci di LLC senza segni di progressione (stadi A e B di Binet, stadi Rai 0-II con sintomi, stadi Rai III-IV).

La terapia della LLC in fase iniziale non aumenta la sopravvivenza. La tattica standard nelle prime fasi è la strategia di guardare e aspettare. Un esame clinico e di laboratorio di controllo con uno studio obbligatorio di un CBC distribuito deve essere effettuato ogni 3-6-12 mesi.

Trattamento della LLC avanzata stadi A e B secondo Binet con segni di attività, stadio C secondo Binet; Rai stadi 0-II con sintomi, Rai stadi III-IV (livello di evidenza B).

· In questo gruppo, i pazienti hanno indicazioni per la chemioterapia. La scelta del trattamento dipende dallo stato somatico del paziente e dalla presenza di comorbidità.
· Nei pazienti di età inferiore a 70 anni senza malattie concomitanti, la terapia di prima linea è FCR (Fludarabina + Ciclofosfamide + Rituximab), BR (Bendamustin + Rituximab). pentostatina e la cladribina possono essere utilizzate come terapia di prima linea per la LLC, ma si preferisce la combinazione di FCR. L'uso di Bendamustina come parte della prima linea di terapia è un'opzione di trattamento meno tossica rispetto a FCR, più efficace del clorambucile (sopravvivenza mediana libera da eventi 21,6 mesi vs 8,3 mesi; p<0,0001) и может быть рекомендовано при наличии противопоказаний к Флударабину.
· Nei pazienti di età superiore ai 70 anni e/o con gravi comorbilità, il clorambucile è la terapia standard di prima linea. Le alternative più comuni sono la bendamustina, il rituximab in monoterapia o gli analoghi delle purine a dose ridotta.

Trattamento della LLC con del (17p) e del (11q)(Livello di evidenza: B)
· La tempistica dell'inizio della chemioterapia nei pazienti con LLC non dipende dai risultati degli studi citogenetici e di genetica molecolare. Tuttavia, in presenza di indicazioni al trattamento, la tattica della terapia in alcuni casi con anomalie cromosomiche prognosticamente sfavorevoli può cambiare.
· Pazienti con un difetto cromosomico del (17p) o una mutazione di p53 - il farmaco di scelta è Ibrutinib.
Ibrutinib è il primo farmaco a colpire specificamente la tirosina chinasi di Bruton, una proteina che svolge un ruolo importante nella maturazione e nel funzionamento dei linfociti B ed è coinvolta nella patogenesi dei tumori ematologici delle cellule B. Come inibitore della tirosina chinasi di Bruton, ibrutinib uccide i linfociti B tumorali e, a differenza di altri metodi chemioterapici, ha scarso effetto sui linfociti T sani. Ciò significa che il suo effetto sul sistema immunitario del paziente non è così negativo come con la terapia attuale, che migliora il benessere del paziente durante il trattamento e accelera il processo di guarigione.
· I giovani pazienti con un donatore HLA-identico, dopo aver ottenuto una risposta alla terapia, devono essere indirizzati al trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.

Trattamento delle recidive e delle varianti refrattarie della LLC(Livello di evidenza: C)
Il farmaco di scelta nel trattamento delle recidive e delle varianti refrattarie della LLC è Ibrutinib. L'efficacia è stata dimostrata negli studi Resonate (randomizzati, multicentrici, in aperto, fase 3. Ibrutinib (PCI-32765) rispetto a Ofatumumab in pazienti con leucemia linfocitica cronica a piccoli linfociti/linfoma cronica recidivante o refrattaria).
Ibrutinib è usato alla dose di 420 mg (3 capsule da 140 mg).

Indicazioni per il trattamento con ibrutinib:
· Stato ECOG 0-1.
· La diagnosi di LLC, stabilita secondo i criteri del gruppo di lavoro internazionale per lo studio della LLC, 2008;
· Disponibilità di indicazioni per l'inizio della terapia (vedi sopra).
· Il paziente deve aver ricevuto almeno un ciclo di terapia della LLC con analoghi delle purine o del (17p) è stato identificato.

Controindicazioni al trattamento con ibrutinib:
· Linfomi e leucemie con danno al sistema nervoso centrale.
· Non c'è documentazione di citogenetica e/o FISH nelle cartelle dei pazienti prima della prima dose del farmaco, o la diagnosi di LLC non è stata verificata mediante immunofenotipizzazione.
· Storia di trasformazione o leucemia prolinfocitica o sindrome di Richter.
· Anemia emolitica autoimmune non controllata o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP).
· Trattamento ricevuto in precedenza con ofatumumab o ibrutinib.
· Entro 6 mesi dal precedente autotrapianto prima della prima dose del farmaco.
· Entro 6 mesi dal precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o da qualsiasi evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite o necessità di immunosoppressori entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
· Storia di una precedente malattia maligna, ad eccezione di alcuni tumori della pelle e tumori maligni che sono stati trattati e non hanno segni di malattia attiva da più di 3 anni.
Stato sierologico che conferma l'epatite B o C attiva.
· Il paziente non è in grado di deglutire le capsule o una malattia che colpisce la funzione del tratto gastrointestinale.
Infezioni fungine, virali e batteriche sistemiche attive incontrollate
· Richiede terapia anticoagulante con warfarin.

Supporto trasfusionale.
Le indicazioni per la terapia trasfusionale sono determinate principalmente dalle manifestazioni cliniche individualmente per ciascun paziente, tenendo conto dell'età, delle comorbidità, della tolleranza alla chemioterapia e dello sviluppo di complicanze nelle fasi precedenti del trattamento.
Gli indicatori di laboratorio per determinare le indicazioni sono di valore ausiliario, principalmente per valutare la necessità di trasfusioni profilattiche di concentrato piastrinico.
Le indicazioni per le trasfusioni dipendono anche dal tempo dopo il corso della chemioterapia: viene presa in considerazione la prevista diminuzione degli indicatori nei prossimi giorni.
Massa/sospensione eritrocitaria (livello di evidenzaD):
· I livelli di emoglobina non devono essere aumentati finché le normali riserve ei meccanismi di compensazione sono sufficienti per soddisfare il fabbisogno di ossigeno dei tessuti;
· C'è solo un'indicazione per la trasfusione di terreni contenenti eritrociti nell'anemia cronica - anemia sintomatica (manifestata da tachicardia, mancanza di respiro, angina pectoris, sincope, depressione de novo o sopraslivellamento del tratto ST);
· Il livello di emoglobina inferiore a 30 g/l è un'indicazione assoluta alla trasfusione di eritrociti;
In assenza di malattie scompensate del sistema cardiovascolare e dei polmoni, le indicazioni per la trasfusione profilattica di eritrociti nell'anemia cronica possono essere i livelli di emoglobina:

Concentrato piastrinico (livello di evidenzaD):
· Con una diminuzione del livello delle piastrine inferiore a 10 x 10 9 / l o la comparsa di eruzioni cutanee emorragiche (petecchie, lividi), viene eseguita la trasfusione profilattica delle piastrine di aferesi.
· La trasfusione profilattica di piastrine da aferesi in pazienti con febbre, i pazienti che sono pianificati per un intervento invasivo possono essere eseguiti a un livello superiore - 10 x 10 9 / L.
· In presenza di sindrome emorragica di tipo petecchiale-macchiato (emorragie nasali, gengivali, meno-, metrorragie, emorragie di altre localizzazioni), si effettua la trasfusione di concentrato piastrinico a scopo terapeutico.

Plasma fresco congelato (livello di evidenzaD):
· Le trasfusioni di FFP vengono eseguite in pazienti con sanguinamento o prima di procedure invasive;
· I pazienti con un INR ³ 2.0 (per interventi neurochirurgici ³ 1.5) sono considerati candidati alla trasfusione di FFP quando si pianificano procedure invasive. Con interventi programmati è possibile prescrivere almeno 3 giorni prima dell'intervento di fitomenadione almeno 30 mg/die per via endovenosa o orale.

Tabella 2: Principali regimi di trattamento della LLC in diversi gruppi clinici (Livello di evidenza: B).

Gruppo di pazienti	Prima linea di terapia	Terapia della recidiva/refrattarietà
Pazienti di età inferiore a 70 anni e senza gravi comorbilità	Chemioimmunoterapia; Fludarabina + Ciclofosfamide + Rituximab (FCR); Fludarabina + Rituximab (FR); Obinutuzumab + Clorambucile.	ibrutinib; Idealisib + rituximab; Chemioimmunoterapia; FCR; PCR; Bendamustina ± rituximab; Fludarabina + Alemtuzumab; OFAR (Oxaliplatino, Fludarabina, Citarabina, Rituximab); Ofatumumab; Lenalidomide ± rituximab; Alemtuzumab ± rituximab;
Pazienti di età superiore ai 70 anni o con gravi malattie concomitanti	Obinutuzumab + Clorambucile; Rituximab + Clorambucile; Rituximab; Fludarabina ± Rituximab; Cladribina; Clorambucile.	ibrutinib; Idealisib + rituximab; Chemioimmunoterapia; Riduzione della dose FCR; PCR di riduzione della dose; Bendamustina ± rituximab; Metilprednisolone ad alte dosi ± Rituximab Rituximab + Clorambucile; Ofatumumab; Lenalidomide ± rituximab; Alemtuzumab ± rituximab; Rituximab.
Pazienti indeboliti con gravi comorbilità	Clorambucile ± Prednisolone; Rituximab (monoterapia).	Risposta a lungo termine (oltre 3 anni) - simile alla terapia di prima linea; La risposta breve (meno di 2 anni) è Bendamustina ± Rituximab.
Pazienti di età inferiore a 70 anni e senza gravi comorbilitàcdel (11q)	Fludarabina + Ciclofosfamide + Rituximab (FCR); Bendamustina + Rituximab (BR); Fludarabina + Rituximab (FR); Pentostatina + Ciclofosfamide + Rituximab (PCR); Bendamustina + Rituximab (BR); Obinutuzumab + Clorambucile.	ibrutinib; Idealisib + rituximab; Chemioimmunoterapia; FCR; PCR; Bendamustina ± rituximab; Fludarabina + Alemtuzumab; R-CHOP (Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisolone); OFAR (Oxaliplatino, Fludarabina, Citarabina, Rituximab); Ofatumumab; Lenalidomide ± rituximab; Alemtuzumab ± rituximab; Metilprednisolone ad alte dosi ± Rituximab
Pazienti di età superiore a 70 anni o con gravi comorbilità con del (11q)	Obinutuzumab + Clorambucile; Rituximab + Clorambucile; Bendamustina (70 mg/m2 in 1 ciclo con aumento a 90 mg/m2) + Rituximab (BR); Ciclofosfamide + Prednisolone ± Rituximab; FCR a dosi ridotte; Rituximab; Clorambucile.	ibrutinib; Idealisib + rituximab; Chemioimmunoterapia; Riduzione della dose FCR; PCR di riduzione della dose; Bendamustina ± rituximab; Alte dosi di Metilprednisolone ± Rituximab; Rituximab + clorambucile; Ofatumumab; Lenalidomide ± rituximab; Alemtuzumab ± rituximab; Ritximab.

Tabella3. Terapia concomitante (livello di evidenza B).

Problema	Opzioni di soluzione
Infezioni respiratorie ricorrenti che richiedono antibiotici per via endovenosa o ospedalizzazione	Con una diminuzione del livello di Ig G nel siero inferiore a 500 mg / dL mensile immunoglobuline proteine plasmatiche umane 0,3-0,5 g / kg
Aumento del rischio di infezioni virali (herpes, citomegalovirus) e polmonite da Pneumocystis dopo la terapia con l'inclusione di analoghi delle purine, Alemtuzumab	Nel trattamento con analoghi delle purine e/o Alemtuzamab, è necessaria la prevenzione delle infezioni associate al virus dell'herpes simplex (Aciclovir o analoghi) e alla polmonite da pneumocystis (sulfametossazolo/trimetoprim o analoghi). Con il trattamento con Alemtuzumab, esiste un alto rischio di riattivazione dell'infezione da citomegalovirus. Il trattamento è possibile solo se la viremia da CMV viene monitorata mediante PCR quantitativa ogni 2-3 settimane. La profilassi viene effettuata con Ganciclovir (IV o orale).
Citopenie autoimmuni	L'anemia emolitica autoimmune è una controindicazione all'uso della fludarabina. Se si sviluppa sullo sfondo della terapia con fludarabina, la somministrazione del farmaco viene immediatamente sospesa e la fludarabina viene esclusa da ulteriori trattamenti. In caso di trombocitopenia isolata inspiegabile, può essere eseguito un esame citologico del midollo osseo per escluderne la natura immunitaria. Se si sospetta un'aplasia eritroide parziale, è indicato un test del midollo osseo per il parvovirus B19. Il trattamento per le citopenie autoimmuni comprende corticosteroidi, rituximab, proteine plasmatiche umane per via endovenosa, ciclosporina, splenectomia e per la trombocitopenia immunitaria, Eltrombopag o Romiplostim.
Vaccinazione	I pazienti possono essere vaccinati annualmente contro l'influenza non prima di 6 mesi dopo il completamento della terapia con Rituximab, Alemtuzumab o analoghi delle purine, previa ripristino delle cellule B. La vaccinazione contro l'epatite B in presenza di deplezione delle cellule B non viene eseguita. Si raccomanda la vaccinazione con vaccino pneumococcico ogni 5 anni. Evitare di vaccinarsi con vaccini vivi, incluso HerpesZoster

Tabella 4. Regimi chemioterapici di base per la leucemia linfatica cronica.

Droghe	Modalità di amministrazione
Ibrutinib in monoterapia
Ibrutinib	420 mg / giorno (3 capsule da 140 mg)
Clorambucile in monoterapia
clorambucile	10 mg/m2/giorno per via orale x 7 giorni 2 mg/die al giorno fino a una dose del corso di 300-350 mg, quindi terapia di mantenimento 10-15 mg 1-2 volte al mese
Bendamustina in monoterapia
Bendamustine	100 mg/m2 IV per 30 minuti 1-2 giorni 1 volta al mese X 6 portate
Monoterapia con fludarabina
Fludarabina	25 mg/m2/giorno IV 5 giorni 1 volta al mese X 6 portate
Monoterapia con rituximab
Rituximab	375 mg/m2 IV 1 volta a settimana n. 4, ripetere ogni 6 mesi x 4 portate
Clorambucile + Prednisolone	Una volta ogni 2 settimane
clorambucile	30 mg / m 2 all'interno - 1 giorno
prednisone	80 mg per via orale 1-5 giorni
Bendamustina + Rituximab (BR)	1 volta in 4 settimane X 6 corsi
Bendamustine	90 mg/m2 IV per 30 minuti 1-2 giorni 1 volta al mese X 6 portate
Rituximab
Fludarabina + Prednisolone	Una volta ogni 4 settimane
Fludarabina	30 mg/m2/giorno/in 1-5 giorni
prednisone	30 mg/m2/giorno per bocca 1-5 giorni
Fludarabina + Ciclofosfamide + Rituximab (FCR)	1 volta in 4 settimane X 6 corsi
Fludarabina	25 mg/m2 e.v. 1-3 giorni
Ciclofosfamide	250 mg/m2/in 1-3 giorni
Rituximab	375 mg/m2 e.v. il giorno 1 del 1° ciclo, 500 mg/m2 e.v. il giorno 1 di 2-6 corsi
Ciclofosfamide + Vincristina + Prednisolone (CVP)	Una volta ogni 3 settimane fino a 18 mesi
Ciclofosfamide	300 mg/m2 in 1-5 giorni
Vincristina	1,4 mg/m2 (max 2 mg) e.v. 1 giorno
prednisone	100 mg/m2 in 1-5 giorni
Ibrutinib	Per molto tempo
Ibrutinib	420 mg (3 capsule da 140 mg) una volta al giorno

Trattamento farmacologico ambulatoriale:
- un elenco di medicinali essenziali con l'indicazione della forma di rilascio (con una probabilità di utilizzo del 100%):

Farmaci antineoplastici e immunosoppressori:
Bendamustina, flacone da 100 mg;
Vincristina, flacone da 1 mg;
Desametasone, fiala da 4 mg;

Ibrutinib 140 mg capsula
Prednisolone fiala da 30 mg, compressa da 5 mg;
Rituximab, bottiglia

Compressa di clorambucile 2 mg

Cisplatino, flacone da 100 mg;
Citarabina, flacone da 100 mg;
· Etoposide, soluzione iniettabile da 100 mg.

Medicinali che indeboliscono l'effetto tossico dei farmaci antitumorali:
Filgrastim, soluzione iniettabile 0,3 mg/ml, 1 ml;

Agenti antibatterici:
Compressa/capsula di azitromicina, 500 mg;
Amoxicillina/acido clavulanico, compressa rivestita con film, 1000 mg;
Compressa di moxifloxacina, 400 mg
Ofloxacina, compressa, 400 mg;
Compressa di ciprofloxacina, 500 mg;
· Metronidazolo, compressa, 250 mg, gel dentale 20 g;
Eritromicina compressa da 250 mg.

Medicinali antimicotici:
Anidulafungina, polvere liofilizzata per soluzione iniettabile, 100 mg/flaconcino;

· Clotrimazolo, soluzione per uso esterno 1% 15ml;

Capsula/compressa di fluconazolo 150 mg.

Medicinali antivirali:
Aciclovir, compressa, 400 mg, gel in tubo 100000 ED 50 g;

Compresse di Famciclovir, 500mg

Medicinali usati per la pneumocistosi:
Sulfametossazolo / trimetoprim, compressa da 480 mg.

Soluzioni utilizzate per correggere le violazioni dell'equilibrio idrico, elettrolitico e acido-base:

· Destrosio, soluzione per infusione 5% 250ml;
· Sodio cloruro, soluzione per infusione 0,9% 500 ml.

Medicinali che influenzano il sistema di coagulazione del sangue:
Eparina, soluzione iniettabile 5000 UI/ml, 5 ml; (per il lavaggio del catetere)

compressa di Rivaroxaban;
Capsula/compressa di acido tranexamico 250 mg;

Altri medicinali:
Ambroxol, soluzione per somministrazione orale e inalatoria, 15mg/2ml, 100ml;

Atenololo compressa da 25 mg

Drotaverina, compressa da 40 mg;

Compressa di levofloxacina, 500 mg

Lisinopril, compressa da 5 mg;
Compressa di metilprednisolone, 16 mg;

Omeprazolo, capsula 20 mg;

Prednisolone, compressa, 5 mg;
· Smectite diottaedrica, polvere per preparazione di sospensioni per somministrazione orale 3.0 g;

Torasemide, compressa da 10 mg;

Clorexidina, soluzione 0,05% 100 ml;

Trattamento farmacologico ospedaliero:
- un elenco di medicinali essenziali con l'indicazione della forma di rilascio (con una probabilità di utilizzo del 100%):

Farmaci antineoplastici e immunosoppressori
Ciclofosfamide, flacone da 200 mg;
Doxorubicina, flacone da 10 mg;
Vincristina, flacone da 1 mg;
Prednisolone, fiala da 30 mg;
Rituximab, bottiglia
Bendamustina, flacone da 100 mg;
· Fludarabina, concentrato da 25 mg per la preparazione della soluzione, flacone;
Prednisolone, compressa da 5 mg;
Etoposide, soluzione iniettabile da 100 mg;
Cisplatino, flacone da 100 mg;
Desametasone, fiala da 4 mg;
Citarabina, flacone da 100 mg.

- un elenco di medicinali aggiuntivi con l'indicazione della forma di rilascio (meno del 100% della probabilità d'uso):

Medicinali che indeboliscono l'effetto tossico dei farmaci antitumorali
Filgrastim, soluzione iniettabile 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetrone, soluzione iniettabile 8 mg / 4 ml;
· Uromitexan, bottiglia.

Agenti antibatterici
Azitromicina, compressa/capsula, 500 mg, polvere liofilizzata per la preparazione di una soluzione per infusione endovenosa, 500 mg;
Amikacina, polvere per preparazioni iniettabili, 500 mg / 2 ml o polvere per la preparazione di soluzioni iniettabili, 0,5 g;
Amoxicillina / acido clavulanico, compressa rivestita con film, 1000 mg, polvere per la preparazione di una soluzione per somministrazione endovenosa e intramuscolare 1000 mg + 500 mg;
Vancomicina polvere/liofilizzato per la preparazione di soluzione per infusione 1000 mg;
· Gentamicina, soluzione iniettabile 80mg/2ml 2ml;
Imipinem, cilastatina polvere per soluzione per infusione, 500 mg / 500 mg;
· colistimetato sodico*, liofilizzato per la preparazione di soluzione per infusione 1 milione di unità/flaconcino;
· Metronidazolo compressa, 250 mg, soluzione per infusione 0,5% 100 ml, gel dentale 20 g;
Levofloxacina, soluzione per infusione 500 mg / 100 ml, compressa 500 mg;
· Linezolid, soluzione per infusione 2 mg/ml;
Meropenem, liofilizzato/polvere per soluzione iniettabile 1,0 g;
Moxifloxacina, compressa 400 mg, soluzione per infusione 400 mg / 250 ml
Ofloxacina, compressa 400 mg, soluzione per infusione 200 mg/100 ml;
Piperacillina, tazobactam polvere per soluzione iniettabile 4,5 g;
Tigecycline*, polvere liofilizzata per preparazione di soluzione iniettabile 50 mg/flaconcino;
Ticarcillina/acido clavulanico, polvere liofilizzata per la preparazione di soluzione per infusione 3000mg/200mg;
Cefepime, polvere per soluzione iniettabile 500 mg, 1000 mg;
· Cefoperazone, sulbactam polvere per soluzione iniettabile 2 g;
Ciprofloxacina, soluzione per infusione 200 mg / 100 ml, 100 ml, compressa da 500 mg;
Eritromicina compressa da 250 mg
Ertapenem liofilizzato, per la preparazione di una soluzione per iniezioni endovenose e intramuscolari di 1 g.

Medicinali antifungini
Amfotericina B*, polvere liofilizzata per soluzione iniettabile, 50 mg/flaconcino;
Anidulofungina, polvere liofilizzata per soluzione iniettabile, 100 mg/flaconcino;
Voriconazolo, polvere per soluzione per infusione 200 mg/flaconcino;
Compressa di voriconazolo, 50 mg;
Itraconazolo, soluzione orale 10mg/ml 150,0;
Caspofungin, liofilizzato per preparazione di soluzione per infusione 50 mg;
· Clotrimazolo, crema per uso esterno 1% 30g, soluzione per uso esterno 1% 15ml;
Micafungin, polvere liofilizzata per la preparazione di soluzioni iniettabili 50 mg, 100 mg;
Fluconazolo, capsula/compressa 150 mg, soluzione per infusione 200 mg/100 ml, 100 ml.

Medicinali antivirali
Aciclovir, crema per uso esterno, 5% - 5,0, compressa - 400 mg, polvere per soluzione per infusione, 250 mg;
Compressa di valaciclovir, 500 mg;
Compressa di Valganciclovir, 450mg;
· Ganciclovir *, liofilizzato per preparazione di soluzione per infusione 500 mg;
Famciclovir, compresse, 500 mg n. 14.

Medicinali usati per la pneumocistosi
Sulfametossazolo/trimetoprim, concentrato per soluzione per infusione (80 mg + 16 mg)/ml, 5 ml, compressa da 480 mg.

Ulteriori farmaci immunosoppressori:
Desametasone, soluzione iniettabile 4 mg/ml 1 ml;
Metilprednisolone, compressa da 16 mg, iniezione da 250 mg;
Prednisolone, soluzione iniettabile 30 mg/ml 1 ml, compressa 5 mg;

Soluzioni utilizzate per correggere le violazioni dell'equilibrio idrico, elettrolitico e acido-base, nutrizione parenterale
· Albumina, soluzione per infusione 10%, 100 ml;
· Albumina, soluzione per infusione 20% 100 ml;
· Acqua per preparazioni iniettabili, soluzione iniettabile 5ml;
Destrosio, soluzione per infusione 5% - 250 ml, 5% - 500 ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
Cloruro di potassio, soluzione per somministrazione endovenosa 40mg/ml, 10ml;
· Calcio gluconato, soluzione iniettabile 10%, 5 ml;
· Cloruro di calcio, soluzione iniettabile 10% 5ml;
Solfato di magnesio, soluzione iniettabile 25% 5 ml;
· Mannitolo, soluzione iniettabile 15% -200.0;
· Sodio cloruro, soluzione per infusione 0,9% 500 ml;
· Sodio cloruro, soluzione per infusione 0,9% 250 ml;
· Sodio cloruro, potassio cloruro, sodio acetato soluzione per infusione in flacone da 200 ml, 400 ml;
· Sodio cloruro, potassio cloruro, sodio acetato soluzione per infusione 200 ml, 400 ml;
Sodio cloruro, potassio cloruro, sodio bicarbonato soluzione per infusione 400 ml;
L-alanina, L-arginina, glicina, L-istidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina cloridrato, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptofano , L-tirosina, L-valina, sodio acetato triidrato, sodio glicerofosfato pentiidrato, potassio cloruro, magnesio cloruro esaidrato, glucosio, calcio cloruro diidrato, miscela di olio di oliva e soia emulsione d/inf.: contenitori a tre camere 2 l
Amido idrossietilico (pentaamido), soluzione per infusione 6% 500 ml;
· Un complesso di aminoacidi, un'emulsione per infusione, contenente una miscela di oli di oliva e di soia in rapporto 80:20, una soluzione di aminoacidi con elettroliti, una soluzione di destrosio, con un potere calorico totale di 1800 kcal 1 Contenitore a tre sezioni da 500 ml.

Medicinali utilizzati per la teprapia intensiva (farmaci cardiotonici per il trattamento dello shock settico, miorilassanti, vasopressori e farmaci per l'anestesia):
Aminofillina, soluzione iniettabile 2,4%, 5 ml;
Amiodarone, soluzione iniettabile, 150 mg / 3 ml;
Atenololo compressa da 25 mg
Atracurium besilat, soluzione iniettabile, 25 mg / 2,5 ml;
Atropina, soluzione iniettabile, 1 mg/ml;
Diazepam, soluzione per somministrazione intramuscolare ed endovenosa 5mg/ml 2ml;
Dobutamina*, soluzione iniettabile 250 mg/50,0 ml;
Dopamina, soluzione/concentrato per la preparazione di soluzione iniettabile 4%, 5 ml;
• insulina semplice;
· Ketamina, soluzione iniettabile 500 mg / 10 ml;
· Morfina, soluzione iniettabile 1% 1 ml;
Norepinefrina*, soluzione iniettabile 20mg/ml 4.0;
· Pipcuronio bromuro, polvere liofilizzata per preparazioni iniettabili 4 mg;
· Propofol, emulsione per somministrazione endovenosa 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
· Rocuronio bromuro, soluzione per somministrazione endovenosa 10mg/ml, 5 ml;
· Tiopental sodico, polvere per la preparazione di una soluzione per somministrazione endovenosa, 500 mg;
Fenilefrina, soluzione iniettabile 1% 1 ml;
Fenobarbital, compressa da 100 mg;
· Immunoglobulina umana normale, soluzione per infusione;
Epinefrina, soluzione iniettabile 0,18% 1 ml.

Medicinali che influiscono sul sistema di coagulazione del sangue
Acido aminocaproico, soluzione 5% -100 ml;
· Complesso coagulante anti-inibitore, polvere liofilizzata per preparazione soluzione iniettabile, 500 UI;
Eparina, soluzione iniettabile 5000 UI/ml, 5 ml, gel in provetta 100000 ED 50 g;
· Spugna emostatica, misura 7*5*1,8*3;
Nadroparin, soluzione iniettabile in siringhe preriempite, 2850 UI anti-Xa / 0,3 ml, 5700 UI anti-Xa / 0,6 ml;
Enoxaparina, soluzione iniettabile in siringhe 4000 anti-Xa UI / 0,4 ml, 8000 anti-Xa UI / 0,8 ml.

Altri medicinali
Bupivacaina, soluzione iniettabile 5 mg/ml, 4 ml;
· Lidocaina, soluzione iniettabile, 2%, 2 ml;
· Procaina, soluzione iniettabile 0,5%, 10 ml;
· Soluzione normale di immunoglobuline umane per somministrazione endovenosa 50 mg/ml - 50 ml;
Omeprazolo, capsula 20 mg, polvere liofilizzata per preparazione di soluzione iniettabile 40 mg;
Famotidina, polvere liofilizzata per la preparazione di soluzione iniettabile 20 mg;
Ambroxol, soluzione iniettabile, 15 mg / 2 ml, soluzione per somministrazione orale e inalazione, 15 mg / 2 ml, 100 ml;
Amlodipina, compressa/capsula 5 mg;
Acetilcisteina, polvere per soluzione per somministrazione orale, 3 g;
Desametasone, collirio 0,1% 8 ml;
Difenidramina, soluzione iniettabile 1% 1 ml;
· Drotaverine, soluzione iniettabile 2%, 2 ml;
Captopril compressa da 50 mg
· Ketoprofene, soluzione iniettabile 100 mg/2ml;
Lattulosio, sciroppo 667g/l, 500 ml cad.;
Cloramfenicolo, sulfadimetossina, metiluracile, trimecaina unguento per uso esterno 40g;
Lisinopril, compressa da 5 mg;
Metiluracile, unguento topico in un tubo del 10% 25g;
Nafazolina, gocce nasali 0,1% 10ml;
Nicergoline, liofilizzato per la preparazione della soluzione iniettabile 4 mg;
· Povidone-iodio, soluzione per uso esterno 1 l;
Salbutamolo, soluzione per nebulizzatore 5mg/ml-20ml;
· Smectite diottaedrica, polvere per preparazione di sospensioni per somministrazione orale 3.0 g;
Spironolattone, capsula 100 mg;
Tobramicina, collirio 0,3% 5ml;
Torasemide, compressa da 10 mg;
Tramadol, soluzione iniettabile 100 mg / 2 ml, capsule 50 mg, 100 mg;
Fentanyl, sistema terapeutico transdermico 75 mcg/h (per il trattamento del dolore cronico nei pazienti oncologici);
Compressa di acido folico, 5 mg;
Furosemide, soluzione iniettabile 1% 2 ml;
Cloramfenicolo, sulfadimetossina, metiluracile, trimecaina unguento per uso esterno 40g;
Clorexidina, soluzione 0,05% 100ml
Cloropiramina, soluzione iniettabile 20 mg/ml 1 ml.

Cure mediche fornite nella fase di pronto soccorso: non effettuato.

Altri trattamenti:

Altri trattamenti ambulatoriali: non applicare.

Altri tipi forniti a livello stazionario:
Indicazioni al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Il trapianto allogenico di midollo osseo è il trattamento principale per la refrattarietà e/o varianti con mutazioni del (17p) e p53. Il trapianto autologo non migliora gli esiti rispetto alla chemioimmunoterapia.

Altre tipologie di cure erogate durante la fase di ambulanza: non applicare.

Intervento chirurgico:

Chirurgia ambulatoriale: non effettuato.

Chirurgia ospedaliera: con lo sviluppo di complicanze infettive e emorragie potenzialmente letali, i pazienti possono essere sottoposti a interventi chirurgici per indicazioni di emergenza.

Indicatori di efficacia del trattamento

Tabella 1. Criteri di risposta alla terapia per la leucemia linfatica cronica (NCCN, 2014).

Parametro	Risposta completa	Risposta parziale	Progressione della malattia	Stabilizzazione della malattia
Linfoadenopatia	Non più di 1 cm	Riduzione superiore al 50%	Più del 50% di aumento
Dimensioni del fegato e/o della milza	Dimensioni normali	Riduzione superiore al 50%	Più del 50% di aumento	Ridimensionamento da -49% a +49%
sintomi costituzionali	No	Qualunque	Qualunque	Qualunque
Leucociti	Più di 1,5x109 / l	Più di 1,5x109 / l o miglioramento del 50%	Qualunque	Qualunque
Linfociti B circolanti	Normale		Aumenta più del 50% dell'originale	Variazioni da -49% a + 49%
piastrine	Più di 100 х109 / l	Più di 100 x 109 / l o un aumento di oltre il 50% dall'iniziale	Diminuzione di oltre il 50% rispetto all'originale	Variazioni da -49% a + 49%
Emoglobina	Più di 110 g/l senza trasfusione	Più di 20 g/l dall'originale	Meno di 20 g/l dell'originale	Un aumento inferiore a 110 g/l o inferiore al 50% dell'originale o una diminuzione inferiore a 20 g/l

Preparati (principi attivi) utilizzati nel trattamento

Spugna emostatica
Azitromicina (Azitromicina)
Alemtuzumab
Albumina umana
Ambroxolo (Ambroxolo)
Amikacin
Acido aminocaproico
Aminoacidi per nutrizione parenterale + Altri medicinali (Emulsioni di grassi + Destrosio + Multiminerale)
Aminofillina
Amiodarone
amlodipina
amoxicillina
Amfotericina B (Amfotericina B)
Anidulafungina
Complesso antiingibitorny coagulante
Atenololo (Atenololo)
Atracurio besilato
atropina
Acetilcisteina
aciclovir
Bendamustine
bupivacaina
Valaciclovir
valganciclovir
Vancomicina (Vancomicina)
Vincristina
Acqua per preparazioni iniettabili
Voriconazolo
Ganciclovir
Gentamicina
Eparina sodica
Amido idrossietilico
desametasone
Destrosio
diazepam
difenidramina
dobutamina
Doxorubicina (Doxorubicina)
dopamina
Drotaverinum (Drotaverinum)
Ibrutinib
idelalisib
imipenem
Immunoglobulina umana normale (IgG + IgA + IgM) (Immunoglobulina umana normale (IgG + IgA + IgM))
Immunoglobulina umana normale
Itraconazolo (itraconazolo)
Cloruro di potassio
gluconato di calcio
Cloruro di calcio
Captopril (25 mg)
Caspofungin
ketamina
Ketoprofene (ketoprofene)
acido clavulanico
Cladribina
Clotrimazolo (Clotrimazolo)
colistimetato di sodio
Complesso di aminoacidi per nutrizione parenterale
Concentrato piastrinico (CT)
Lattulosio (Lattulosio)
Levofloxacina
Lidocaina
Lisinopril (Lisinopril)
Linezolid
Solfato di magnesio
Mannitolo (Mannitolo)
Meropenem
Mesna
Metilprednisolone (Metilprednisolone)
Metiluracile (Diossometiltetraidropirimidina)
Metronidazolo (Metronidazolo)
Micafungin
Moxifloxacina (Moxifloxacina)
Morfina
Nadroparina calcio
Acetato di sodio
Idrocarbonato di sodio
Cloruro di sodio
Nafazolina
Nicergoline
noradrenalina
Obinutuzumab
oxaliplatino
Omeprazolo (Omeprazolo)
Ondansetrone
Ofatumumab
ofloxacina
pentostatina
Bromuro di pipecuronio (bromuro di Pipekuroniyu)
Plasma, fresco congelato
Povidone - iodio (Povidone - iodio)
Prednisolone
procaina
propofol
Rivaroxaban
Rituximab (Rituximab)
Rocuronio bromuro (Rocuronio)
Salbutamolo (Salbutamolo)
Smectite diottaedrica
Spironolattone (Spironolattone)
Sulfadimetossina
Sulfametossazolo (sulfametossazolo)
Tazobactam (Tazobactam)
tigeciclina
Ticarcillina (Ticarcillina)
tiopentale sodico
Tobramicina (Tobramicina)
Torasemide
Tramadolo (Tramadolo)
acido tranexamico
trimecaina
trimetoprim
Famotidina
Famciclovir
fenilefrina
fenobarbital
Fentanil
Filgrastim
Fludarabina
Fluconazolo (Fluconazolo)
Acido folico
Furosemide
clorambucile
Cloramfenicolo
Clorexidina
Cloropiramina
Cefepime
Cefoperazone
Ciclofosfamide (Ciclofosfamide)
Ciprofloxacina (Ciprofloxacina)
cisplatino
citarabina
Enoxaparina sodica
adrenalina
Eritromicina
Massa eritrocitaria
Sospensione di eritrociti
Ertapenem
Etoposide

Gruppi di farmaci in base all'ATC utilizzati nel trattamento

ricovero

Indicazioni per il ricovero:

Indicazioni per il ricovero urgente:
· Complicanze infettive;
· Emolisi autoimmune;
· Sindrome emorragica.

Indicazioni per il ricovero programmato:
per verificare la diagnosi

Profilassi

Azioni preventive: no.

Ulteriore gestione:
L'efficacia della terapia di consolidamento o di mantenimento nella LLC non è stata dimostrata. Qualsiasi terapia di supporto per la LLC è possibile solo nell'ambito di studi clinici.

Informazione

Fonti e letteratura

Verbali delle riunioni del Consiglio di esperti del RCHD MHSD RK, 2015
1. Elenco della letteratura utilizzata: 1. Rete di linee guida intercollegiali scozzesi (SIGN). SIGN 50: un manuale per gli sviluppatori di linee guida. Edimburgo: SEGNO; 2014. (pubblicazione SIGN n. 50). ... Disponibile dall'URL: http://www.sign.ac.uk. 2. Linee guida per la pratica clinica del NCCN in oncologia: linfomi non-Hodgkin, 2014 (http://www.nccn.org) 3. Eichhorst B., Hallek M., Dreyling M. Leucemia linfocitica cronica: linee guida per la pratica clinica ESMO per diagnosi, trattamento e follow-up Ann Oncol (2010) 21 (suppl 5): v162-v164 4. Parker A., Bain B., Devereux S. et al. Best Practice in Lymphoma Diagnosis and Reporting, 2012. 5 Cheng MM, Goulart B, Veenstra DL, Blough DK, Devine EB.Una meta-analisi di rete delle terapie per la leucemia linfatica cronica non trattata in precedenza Cancer Treat Rev. 2012 dicembre;38 (8): 1004-11. 6. Ematologia;più recente riferimento Edizione generale del dottore in scienze mediche Professor KM Abdulkadyrov Mosca: Eksmo Publishing House, San Pietroburgo: Sova Publishing House, 2004; 414-422 7. Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M. Fattibilità e sicurezza di un studio pilota randomizzato sul tasso di infezione: dieta neutropenica rispetto alle linee guida standard sulla sicurezza alimentare J Pediatr Hematol Oncol 2006 Mar 28 (3): 126-33 8. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Confronto randomizzato di diete cotte e non cotte in pazienti sottoposti a terapia di induzione della remissione per leucemia mieloide acuta. J Clin Oncol. 10 dicembre 2008;26 (35): 5684-8. 9. Carr SE, Halliday V. Indagare sull'uso della dieta neutropenica: un'indagine sui dietisti britannici. J Hum Nutr Dieta. 2014 ago 28.10 Boeckh M. Dieta neutropenica: buona pratica o mito? Biol Trapianto Di Midollo Sanguigno. 2012 settembre; 18 (9): 1318-9. 11. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Mettere in discussione il ruolo di una dieta neutropenica dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Biol Trapianto Di Midollo Sanguigno. 2012; 18: 1387-1392. 12. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., and Jacobs, L.A. L'effetto della dieta neutropenica in ambito ambulatoriale: uno studio pilota. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337-343. 13. Raul C. Ribeiro e Eduardo Rego Gestione dell'APL nei paesi in via di sviluppo: epidemiologia, sfide e opportunità per l'ematologia in collaborazione internazionale 2006: 162-168. 14. Shanshal M, Haddad RY. Leucemia linfatica cronica Dis Mon. Aprile 2012;58 (4): 153-67. 15. Linee guida per la pratica clinica del NCCN in oncologia: linfomi non Hodgkin, 2014 16.http: //www.nccn.org/about/nhl.pdf 17. Gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton e il loro potenziale clinico nel trattamento dei tumori maligni delle cellule B: focus su ibrutinib. 18.http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4212313/ 19. Studio di fase 3 su Ibrutinib (PCI-32765) rispetto a Ofatumumab in pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria (RESONATE ™) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01578707.

Informazione

Elenco degli sviluppatori di protocollo con dati di qualificazione:
1) Kemaykin Vadim Matveevich - Candidato di Scienze Mediche, JSC "Centro Scientifico Nazionale di Oncologia e Trapianto", Capo del Dipartimento di Oncoematologia e Trapianto di Midollo Osseo.
2) Klodzinsky Anton Anatolyevich - candidato di scienze mediche, JSC "Centro scientifico nazionale di oncologia e trapianto", ematologo del Dipartimento di oncoematologia e trapianto di midollo osseo.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - Dottore in scienze mediche, professore della JSC Kazakh Medical University of Continuing Education, capo del corso di ematologia.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - RSE presso il REM "Kazakh Research Institute of Oncology and Radiology", capo del dipartimento di emoblastosi.
5) Karakulov Roman Karakulovich - Dottore in scienze mediche, professore, accademico dell'Istituto dell'aviazione di Mosca dell'impresa statale repubblicana presso l'Istituto di ricerca kazako di oncologia e radiologia, ricercatore capo del Dipartimento di emoblastosi.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - Capo del dipartimento di gestione dell'innovazione dell'impresa statale repubblicana sul REM "Ospedale del centro medico, dipartimento amministrativo del Presidente della Repubblica del Kazakistan", farmacologo clinico, pediatra.

Dichiarazione di non conflitto di interessi: assente.

Revisori:
1) Afanasyev Boris Vladimirovich - Dottore in Scienze Mediche, Direttore dell'Istituto di Ricerca di Oncologia Pediatrica, Ematologia e Trapiantologia intitolato a R.M. Gorbacheva, capo del dipartimento di ematologia, trasfusiologia e trapiantologia dell'istituto di istruzione generale di bilancio statale di istruzione professionale superiore della prima scuola di San Pietroburgo. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnara Aybekovna - Dottore in scienze mediche, professore, JSC "Centro medico scientifico nazionale", capo del dipartimento.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Capo ematologo freelance del Ministero della salute e dello sviluppo sociale della Repubblica del Kazakistan.

Indicazione delle condizioni per la revisione del protocollo: revisione del protocollo dopo 3 anni e/o quando compaiono nuovi metodi di diagnosi e/o trattamento con un livello di evidenza più elevato.

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Per molte persone, una diagnosi di leucemia linfocitica o cancro del sangue suona come una condanna a morte. Ma poche persone sanno che negli ultimi 15 anni è apparso in medicina un potente arsenale di farmaci, grazie al quale è possibile ottenere la remissione a lungo termine o la cosiddetta "cura relativa", e persino l'abolizione dei farmaci farmacologici.

Cos'è la leucemia linfocitica e quali sono le ragioni della sua comparsa?

Questo è un cancro in cui sono interessati i leucociti, il midollo osseo, il sangue periferico e gli organi linfoidi.

Gli scienziati sono inclini a credere che la causa della malattia sia a livello genetico. La cosiddetta predisposizione familiare è molto pronunciata. Si ritiene che il rischio di sviluppare la malattia nei parenti più prossimi, in particolare nei bambini, sia 8 volte superiore. In questo caso, non è stato trovato un gene specifico che causa la malattia.

La malattia è più comune in America, Canada ed Europa occidentale. E la leucemia linfocitica è quasi una rarità in Asia e in Giappone. Anche tra i rappresentanti dei paesi asiatici nati e cresciuti in America, questa malattia è estremamente rara. Tali osservazioni a lungo termine hanno permesso di concludere che i fattori ambientali non influenzano lo sviluppo della malattia.

La leucemia linfocitica può svilupparsi come malattia secondaria dopo la radioterapia (nel 10% dei casi).

Si ritiene che alcune patologie congenite possano portare allo sviluppo della malattia: sindrome di Down, sindrome di Wiskott-Aldrich.

Forme della malattia

La leucemia linfocitica acuta (ALL) è un tumore morfologicamente rappresentato da linfociti immaturi (linfoblasti). Non ci sono sintomi specifici per i quali è possibile fare una diagnosi univoca.

Leucemia linfatica cronica (LLC) ─ un tumore costituito da linfociti maturi ─ una malattia indolente a lungo termine.

Sintomi

Sintomi tipici per LL:

un aumento dei linfonodi periferici, del fegato, della milza;
aumento della sudorazione, eruzioni cutanee, leggero aumento della temperatura:
perdita di appetito, perdita di peso, collasso cronico;
debolezza muscolare, dolore osseo;
immunodeficienza ─ la reattività immunologica del corpo è compromessa, le infezioni si uniscono;
emolisi immunitaria - danno ai globuli rossi;
trombocitopenia immunitaria ─ porta a emorragia, sanguinamento, presenza;
tumori secondari.

Fasi della leucemia linfocitica a seconda della forma della malattia

TUTTE le fasi:

L'attacco principale è il periodo di manifestazione dei primi sintomi, una visita dal medico e una diagnosi accurata.
La remissione (sollievo o scomparsa dei sintomi) si verifica dopo il trattamento. Se questo periodo dura più di cinque anni, al paziente viene diagnosticata una guarigione completa. Tuttavia, un esame del sangue clinico dovrebbe essere eseguito ogni sei mesi.
Recidiva ─ rinnovo della malattia sullo sfondo di un apparente recupero.
Resistenza immunità e resistenza alla chemioterapia quando diversi cicli di trattamento hanno fallito.
Mortalità precoce ─ il paziente muore all'inizio del trattamento chemioterapico.

Gli stadi della LLC dipendono dai parametri ematici e dal grado di coinvolgimento degli organi linfoidi (linfonodi della testa e del collo, ascelle, inguine, milza, fegato) nel processo patologico:

La patologia di stadio A copre meno di tre aree, linfocitosi pronunciata, basso rischio, tasso di sopravvivenza oltre i 10 anni.
Stadio B ─ sono interessate tre o più aree, linfocitosi, il rischio è medio o intermedio, il tasso di sopravvivenza è di 5-9 anni.
Stadio C ─ tutti i linfonodi sono colpiti, linfocitosi, trombocitopenia, il rischio è alto, il tasso di sopravvivenza è di 1,5-3 anni.

Cosa è incluso nella diagnosi?

Esami standard per la diagnosi:

Metodi di ricerca clinica un esame del sangue dettagliato (formula leucocitaria).
L'immunofenotipizzazione dei leucociti è una diagnosi che caratterizza le cellule (determina il loro tipo e stato funzionale). Questo ci consente di comprendere la natura della malattia e prevederne l'ulteriore sviluppo.
Trepanobiopsia midollare ─ puntura con estrazione di un frammento di midollo osseo completo. Affinché il metodo sia il più informativo possibile, il tessuto prelevato deve mantenere la sua struttura.
La ricerca citogenetica è obbligatoria in ematologia oncologica. Il metodo è un'analisi dei cromosomi delle cellule del midollo osseo al microscopio.
Ricerca biologica molecolare ─ diagnostica genica, analisi del DNA e dell'RNA. Aiuta a diagnosticare la malattia nelle fasi iniziali, pianificare e giustificare ulteriori trattamenti.
Lo studio immunochimico del sangue e delle urine determina i parametri dei leucociti.

Trattamento moderno della leucemia linfocitica

L'approccio al trattamento di ALL e LLC è diverso.

La terapia della leucemia linfatica acuta si svolge in due fasi:

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Il primo stadio ha lo scopo di ottenere una remissione stabile distruggendo i leucociti anormali nel midollo osseo e nel sangue.
La seconda fase (terapia post-remissione) è la distruzione dei leucociti inattivi, che in futuro potrebbe portare a una ricaduta.

Trattamenti standard per TUTTI:

Chemioterapia

Sistematico (i farmaci entrano nel flusso sanguigno generale), intratecale (i farmaci chemioterapici vengono iniettati nel canale spinale, dove si trova il liquido cerebrospinale), regionale (i farmaci agiscono su un organo specifico).

Radioterapia

Può essere esterno (irradiazione con un apparato speciale) e interno (posizionamento di sostanze radioattive sigillate ermeticamente nel tumore stesso o vicino ad esso). Se esiste il rischio di diffusione del tumore al sistema nervoso centrale, viene utilizzata la radioterapia esterna.

MTC o THC

Trapianto di midollo osseo o cellule staminali ematopoietiche (precursori delle cellule del sangue).

Terapia biologica

Ha lo scopo di ripristinare e stimolare l'immunità del paziente.

Il ripristino e la normalizzazione della funzione del midollo osseo si verificano non prima di due anni dopo il trattamento con farmaci chemioterapici.

Per il trattamento della LLC, vengono utilizzate la chemioterapia e la terapia TKI - inibitori della tirosin-chinasi. Gli scienziati hanno isolato proteine (tirosin chinasi) che promuovono la crescita e l'elevata produzione di leucociti dalle cellule staminali. I farmaci TKI bloccano questa funzione.

Previsioni e aspettativa di vita

Le malattie oncologiche sono le seconde al mondo per mortalità. La quota di leucemia linfocitica in queste statistiche non supera il 2,8%.

Importante!

La forma acuta si sviluppa principalmente nei bambini e negli adolescenti. La prognosi per un esito favorevole nell'ambito delle tecnologie di trattamento innovative è molto elevata e supera il 90%. Quasi il 100% di recupero si verifica all'età di 2-6 anni. Ma una condizione deve essere osservata: la ricerca tempestiva di cure mediche specialistiche!

La forma cronica è una malattia dell'adulto. Esiste un modello chiaro nello sviluppo della malattia associato all'età dei pazienti. Più la persona è anziana, maggiore è la probabilità che si verifichi. Ad esempio, a 50 anni si registrano 4 casi ogni 100.000 persone e a 80 anni si tratta già di 30 casi per lo stesso numero di persone. Il picco della malattia si verifica a 60 anni di età. Leucemia linfocitica più comune negli uomini, è 2/3 di tutti i casi. La ragione di questa differenziazione sessuale non è chiara. La forma cronica è incurabile, ma la prognosi per un tasso di sopravvivenza a dieci anni è del 70% (negli anni la malattia non ha mai avuto recidive).

Leucemia linfocitica acuta(altro nome - Leucemia linfoblastica acuta) È una malattia maligna che si manifesta più spesso nei bambini di età compresa tra 2 e 4 anni.

Sintomi della leucemia linfocitica acuta

Con la manifestazione della leucemia linfocitica, i pazienti lamentano innanzitutto sentimenti di debolezza, malessere. La loro temperatura corporea diminuisce notevolmente, la temperatura corporea aumenta immotivatamente, la pelle diventa pallida a causa di anemia e condizioni generali intossicazione ... Le sensazioni di dolore si manifestano più spesso nella colonna vertebrale e negli arti. Nel processo di sviluppo della malattia, il periferica , e in alcuni casi e mediastinico linfonodi ... Per circa la metà dei casi, lo sviluppo sindrome emorragica caratterizzato da petecchie e emorragia .

A causa del verificarsi di lesioni extramidollari del sistema nervoso centrale, neuroleucemia ... Per stabilire correttamente la diagnosi in questo caso, vengono eseguiti una tomografia computerizzata del cervello, un EEG, una risonanza magnetica e uno studio del liquido cerebrospinale. Più raramente osservato infiltrazione testicolare leucemica ... In questo caso, la diagnosi si basa sull'esame dei campioni ottenuti a seguito della biopsia.

Diagnostica della leucemia linfocitica acuta

Di norma, l'esame dei pazienti inizia con un'analisi periferica. I suoi risultati in quasi tutti i casi (98%) saranno la presenza di esclusivamente esplosioni e cellule mature senza stadi intermedi. In caso di leucemia linfocitica acuta, anemia normocromica e trombocitopenia ... Numerosi altri segni sono già caratteristici di un numero inferiore di casi: in circa il 20% dei casi si sviluppa leucopenia, nella metà dei casi - leucocitosi ... Lo specialista può sospettare questa malattia sulla base dei reclami del paziente e del quadro generale del sangue. Tuttavia, è impossibile stabilire una diagnosi accurata senza un esame dettagliato del midollo osseo rosso. Prima di tutto, in tale studio, l'attenzione è rivolta a istologico , citochimico e citogenetica caratterizzazione esplosioni del midollo osseo ... Identificazione sufficientemente informativa Cromosoma Filadelfia (Ph cromosomi). Al fine di effettuare la diagnosi più accurata e pianificare il corretto corso del trattamento, è necessario eseguire una serie di esami aggiuntivi per stabilire se altri organi sono interessati. Per questo, il paziente viene ulteriormente esaminato otorinolaringoiatra , urologo , neuropatologo , vengono effettuati studi della cavità addominale.

Quando si effettua una diagnosi, l'età del paziente superiore a 10 anni, la presenza di leucocitosi elevata, morfologia B-ALL, sesso maschile e leucemia leucemica del sistema nervoso centrale sono considerati fattori di prognosi infausta.

I dottori

Trattamento della leucemia linfocitica acuta

Fondamentalmente, con il giusto trattamento, la malattia è completamente guarita.

Nella maggior parte dei casi, è possibile ottenere una cura completa. Nel processo di trattamento della leucemia linfocitica acuta, vengono applicati alcuni principi importanti per il successo del trattamento.

Il principio di una vasta gamma di effetti è importante, la cui essenza è l'uso di farmaci chemioterapici con diversi meccanismi d'azione. L'uso del principio di dosaggi adeguati non è meno importante, perché con una forte diminuzione delle dosi del farmaco, è possibile una ricaduta della malattia e, a dosi troppo elevate, aumenta il rischio di complicanze della leucemia linfocitica. Quando prescrive farmaci chemioterapici a un paziente, il medico aderisce al principio della gradualità e della continuità.

Tuttavia, il principio guida nel processo di terapia è la continuità del trattamento dall'inizio alla fine. Il verificarsi di recidive della malattia riduce notevolmente le possibilità di guarigione finale del paziente. Quando si verificano recidive, per il trattamento vengono utilizzati diversi blocchi brevi ad alte dosi.

Sintomi della leucemia linfatica cronica

Questa è una malattia oncologica del tessuto linfatico, che è caratterizzata dall'accumulo di tumore in sangue periferico , linfonodi e midollo osseo ... Se confrontiamo questa forma di leucemia linfocitica con una condizione acuta, in questo caso la crescita del tumore avviene più lentamente e i disturbi dell'ematopoiesi si verificano solo in una fase avanzata della malattia.

Sintomi leucemia linfatica cronicaè debolezza generale, sensazione di pesantezza nell'addome, specialmente nell'ipocondrio sinistro, aumento della sudorazione. Il peso corporeo del paziente diminuisce bruscamente, i linfonodi sono notevolmente aumentati. È l'ingrossamento dei linfonodi che, di regola, si osserva come il primo sintomo della forma cronica della leucemia linfocitica. A causa del fatto che durante lo sviluppo della malattia la milza si allarga, c'è una sensazione di pesantezza pronunciata nell'addome. I pazienti spesso diventano più suscettibili a vari tipi di infezioni. Tuttavia, lo sviluppo dei sintomi avviene piuttosto lentamente e gradualmente.

Diagnostica della leucemia linfatica cronica

Secondo i dati disponibili, in circa un quarto dei casi, la malattia viene scoperta accidentalmente durante un esame del sangue, che viene prescritto a una persona per un altro motivo. Per diagnosticare la leucemia linfatica cronica, al paziente viene prescritta una serie di studi. Tuttavia, prima di tutto, il medico esamina il paziente. È obbligatorio un esame del sangue clinico, durante il quale viene calcolata la formula dei leucociti. L'immagine della lesione, che è caratteristica di questa particolare malattia, viene rivelata nel processo di esame del midollo osseo. Inoltre, durante un esame completo di un paziente con sospetta leucemia linfatica cronica, viene eseguita l'immunofenotipizzazione del midollo osseo e delle cellule del sangue periferico, un linfonodo ingrossato.

Lo studio delle cellule tumorali permette analisi citogenetica ... E per prevedere il livello di rischio di sviluppare complicanze infettive della malattia, puoi determinare il livello .

Nel processo di diagnosi, viene anche determinato lo stadio della leucemia linfatica cronica. Sulla base di queste informazioni, il medico decide le tattiche e le caratteristiche del suo trattamento.

Fasi della leucemia linfatica cronica

Oggi esiste un sistema di stadiazione appositamente sviluppato per la leucemia linfatica cronica, in base al quale è consuetudine determinare le tre fasi della malattia.

Lo stadio A è caratterizzato da una lesione di non più di due gruppi di linfonodi o non vi è alcuna lesione dei linfonodi. Anche in questa fase il paziente manca anemia e trombocitopenia .

Nello stadio B della leucemia linfatica cronica, sono interessati tre o più gruppi di linfonodi. Il paziente non ha anemia e trombocitopenia.

Lo stadio C è caratterizzato dalla presenza di trombocitopenia o anemia. Inoltre, queste manifestazioni non dipendono dal numero di gruppi di linfonodi interessati.

Inoltre, quando si effettua una diagnosi, i numeri romani vengono aggiunti alla designazione dello stadio della leucemia linfocitica, che denota un determinato sintomo:

I - disponibilità linfoadenopatie

II - milza ingrossata (splenomegalia)

III - presenza di anemia

IV - presenza di trombocitopenia

Trattamento della leucemia linfatica cronica

Una caratteristica del trattamento di questo disturbo è che gli esperti determinano una terapia inappropriata nelle prime fasi della malattia. Il trattamento non viene effettuato a causa del fatto che la maggior parte dei pazienti nelle fasi iniziali della forma cronica di questa malattia ha un cosiddetto decorso "fumante" della malattia. Di conseguenza, per un periodo sufficientemente lungo le persone possono fare a meno dei farmaci, condurre una vita normale e sentirsi relativamente bene. La terapia della leucemia linfatica cronica inizia solo se compaiono una serie di sintomi.

Quindi, il trattamento è consigliabile se il numero di linfociti nel sangue del paziente aumenta molto rapidamente, l'ingrossamento dei linfonodi progredisce, la milza aumenta molto, l'anemia e la trombocitopenia aumentano. Inoltre, è necessario un trattamento se il paziente sviluppa segni di intossicazione tumorale: aumento della sudorazione notturna, rapida perdita di peso, costante grave debolezza.

Ad oggi, ci sono una serie di approcci al trattamento della malattia.

Per il trattamento viene utilizzato attivamente chemioterapia ... Tuttavia, se, fino a tempi relativamente recenti, è stato utilizzato un farmaco per questa procedura clorbutina , quindi al momento un gruppo di farmaci - analoghi delle purine è considerato un rimedio più efficace. Per il trattamento della leucemia linfatica cronica, viene utilizzato anche il metodo bioimmunoterapia utilizzando anticorpi monoclonali. Dopo l'introduzione di tali farmaci, le cellule tumorali vengono distrutte in modo selettivo e i tessuti sani nel corpo del paziente non vengono danneggiati.

Se i metodi di trattamento applicati non producono l'effetto desiderato, quindi, come prescritto dal medico curante, viene utilizzato il metodo della chemioterapia ad alte dosi, seguito dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Se il paziente ha una grande massa tumorale, viene utilizzato il metodo come corso ausiliario di trattamento.

Con un forte aumento della milza, al paziente può essere mostrata la completa rimozione di questo organo.

Quando si sceglie la tattica del trattamento di un paziente con leucemia linfatica cronica, il medico è necessariamente guidato dai dati estesi di tutti gli studi e tiene conto delle caratteristiche individuali di un particolare paziente e del decorso della malattia.

Prevenzione della leucemia linfocitica

L'influenza di un numero di sostanze chimiche è determinata come le ragioni che possono provocare la manifestazione della leucemia linfocitica. Pertanto, dovresti stare molto attento al contatto con tali sostanze.

Pazienti che hanno una storia di immunodeficienza , difetti cromosomici ereditari, le persone i cui parenti sono stati diagnosticati con leucemia linfatica cronica dovrebbero sottoporsi regolarmente a esami preventivi e visitare specialisti. I pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia dovrebbero prendere molto sul serio la prevenzione delle infezioni. In considerazione di ciò, i pazienti dopo la chemioterapia devono rimanere in isolamento per un certo periodo, osservare il regime sanitario e igienico ed evitare il contatto con persone con malattie infettive. Inoltre, ai fini della profilassi, in alcuni casi, ai pazienti viene prescritto un appuntamento antivirale fondi,.

Le persone a cui è stata diagnosticata la leucemia linfatica cronica dovrebbero mangiare pasti ricchi di proteine, donare costantemente sangue per le analisi e assicurarsi di usare tutti i farmaci prescritti dal medico in tempo. Non può essere consumato , così come farmaci contenenti aspirina che possono provocare.

Con la manifestazione di tumori linfonodali, disagio nell'addome, il paziente deve consultare immediatamente un medico.

Dieta, nutrizione per la leucemia linfocitica

Elenco delle fonti

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Volkova MA. Leucemia linfatica cronica e suo trattamento. Trattare. medico. 2007.

Una malattia nota come leucemia linfocitica cronica o a cellule B è un processo oncologico associato all'accumulo di linfociti B atipici nel sangue, nei linfonodi e nei linfonodi, nel midollo osseo. È la malattia più comune del gruppo delle leucemie.

Si ritiene che la leucemia linfatica cronica a cellule B colpisca principalmente gli europei in età piuttosto avanzata. Gli uomini soffrono di questa malattia molto più spesso delle donne: hanno questa forma di leucemia 1,5-2 volte più spesso.

È interessante notare che i rappresentanti delle nazionalità asiatiche che vivono nel sud-est asiatico praticamente non hanno questa malattia. Le ragioni di questa caratteristica e il motivo per cui le persone di questi paesi differiscono così tanto non sono ancora state stabilite al momento.In Europa e in America, tra i rappresentanti della popolazione bianca, il tasso di incidenza annuale è di 3 casi ogni 100.000 abitanti.

Le cause complete dell'insorgenza della malattia sono sconosciute.

Un gran numero di casi è registrato in rappresentanti della stessa famiglia, il che suggerisce che la malattia è ereditata e associata a disturbi genetici.

La dipendenza dell'insorgenza della malattia dalle radiazioni o dagli effetti dannosi dell'inquinamento ambientale, gli effetti negativi della produzione pericolosa o altri fattori non è stata ancora dimostrata.

I sintomi della malattia

Esternamente, la leucemia linfocitica cronica a cellule B potrebbe non apparire per molto tempo, oppure i suoi segni semplicemente non vengono prestati attenzione a causa della sfocatura e della mancanza di espressione.

I principali sintomi della patologia:

Di solito, da segni esterni, i pazienti notano una diminuzione immotivata del peso corporeo con una dieta normale, sana e sufficientemente ipercalorica. Potrebbero anche esserci lamentele di forte sudorazione, che appare letteralmente con il minimo sforzo.
Successivamente, compaiono i sintomi dell'astenia: debolezza, letargia, affaticamento, mancanza di interesse per la vita, disturbi del sonno e comportamento normale, reazioni e comportamenti inappropriati.
Il prossimo sintomo a cui le persone malate di solito rispondono sono i linfonodi ingrossati. Possono essere molto grandi, compatti, costituiti da gruppi di nodi. I nodi ingrossati possono essere morbidi o stretti al tatto, ma di solito non si osserva la compressione degli organi interni.
Nelle fasi successive, si aggiunge un aumento e si avverte la crescita dell'organo, descritta come una sensazione di pesantezza e disagio. Nelle ultime fasi, appare, aumenta la debolezza generale, le vertigini, gli sviluppi improvvisi.

Nei pazienti con questa forma di leucemia linfocitica, l'immunità è molto depressa, quindi sono particolarmente suscettibili a vari raffreddori e malattie infettive. Per lo stesso motivo, le malattie sono generalmente difficili, protratte e difficili da curare.

Degli indicatori oggettivi che possono essere registrati nelle prime fasi della malattia, si può chiamare leucocitosi. Solo da questo indicatore, insieme ai dati di un'anamnesi completa, il medico può rilevare i primi segni della malattia e iniziare a curarla.

Possibili complicazioni

Per la maggior parte, la leucemia linfatica cronica a cellule B procede molto lentamente e non ha quasi alcun effetto sull'aspettativa di vita nei pazienti anziani. In alcune situazioni si osserva una progressione abbastanza rapida della malattia, che deve essere trattenuta dall'uso non solo di farmaci, ma anche di radiazioni.

Fondamentalmente, la minaccia sono le complicazioni causate da un forte indebolimento del sistema immunitario. In questa condizione, qualsiasi infezione fredda o lieve può causare una malattia molto grave. Tali malattie sono molto difficili da trasportare. A differenza di una persona sana, un paziente affetto da leucemia linfocitica cellulare è molto suscettibile a qualsiasi malattia da raffreddore, che può svilupparsi molto rapidamente, essere grave e dare gravi complicazioni.

Anche i raffreddori lievi possono essere pericolosi. A causa della debolezza del sistema immunitario, la malattia può progredire rapidamente ed essere complicata da sinusite, otite media, bronchite e altre malattie. La polmonite è particolarmente pericolosa, indeboliscono notevolmente il paziente e possono causarne la morte.

Metodi per diagnosticare la malattia

Definizione della malattia da segni esterni e non portano informazioni complete. Anche raramente eseguito e midollo osseo.

I principali metodi per diagnosticare la malattia sono i seguenti:

Esecuzione di un esame del sangue specifico (immunofenotipizzazione dei linfociti).
Esecuzione di uno studio citogenetico.
Esame di campioni bioptici di midollo osseo, linfonodi, ecc.
Puntura sternale, o studio del mielogramma.

In base ai risultati dell'esame, viene determinato lo stadio della malattia. La scelta di un tipo specifico di trattamento dipende da questo, così come dall'aspettativa di vita del paziente.Secondo i dati moderni, la malattia è divisa in tre periodi:

Stadio A: nessun coinvolgimento linfonodale o non più di 2 linfonodi interessati. Assenza di anemia e trombocitopenia.
Stadio B: in assenza di trombocitopenia e anemia, ci sono 2 o più linfonodi interessati.
Stadio C: vengono registrate trombocitopenia e anemia, indipendentemente dal fatto che vi sia o meno una lesione dei linfonodi, nonché il numero di linfonodi interessati.

Trattamento della leucemia linfatica cronica

Secondo molti medici moderni, la leucemia linfatica cronica a cellule B nelle fasi iniziali non necessita di un trattamento specifico a causa di sintomi lievi e basso impatto sul benessere del paziente.

Il trattamento intensivo inizia solo quando la malattia inizia a progredire e influisce sulle condizioni del paziente:

Con un forte aumento del numero e delle dimensioni dei linfonodi interessati.
Con un aumento del fegato e della milza.
Se viene diagnosticato un rapido aumento del numero.
Con la crescita di segni di trombocitopenia e anemia.

Se il paziente inizia a soffrire di manifestazioni di intossicazione oncologica. Di solito questo si manifesta con una rapida perdita di peso inspiegabile, grave debolezza, comparsa di febbre e sudorazione notturna.

Il trattamento principale per la malattia è la chemioterapia.

Fino a poco tempo il principale farmaco utilizzato era la Clorbutina, al momento Fludara e Ciclofosfamide, agenti citostatici intensivi, vengono utilizzati con successo contro questa forma di leucemia linfocitica.

Un buon modo per curare la malattia è usare la bioimmunoterapia. Utilizza anticorpi monoclonali, che consentono di distruggere selettivamente le cellule tumorali e lasciare intatte le cellule sane. Questa tecnica è progressiva e può migliorare la qualità e l'aspettativa di vita del paziente.

Maggiori informazioni sulla leucemia possono essere trovate nel video:

Se tutti gli altri metodi non hanno mostrato i risultati attesi e la malattia continua a progredire, il paziente peggiora, non c'è altra via d'uscita che usare alte dosi di "chimica" attiva con il successivo trasferimento di cellule ematopoietiche.

In quei casi difficili, quando il paziente soffre di un grave gonfiore dei linfonodi, o ce ne sono molti, può essere indicato l'uso della radioterapia.Quando la milza si ingrandisce bruscamente, diventa dolorosa e non svolge effettivamente le sue funzioni, si consiglia di rimuoverla.

Nonostante il fatto che la leucemia linfocitica cronica a cellule B sia una malattia oncologica, puoi conviverci per molti anni, mantenendo le normali funzioni corporee e godendoti appieno la vita. Ma per questo è necessario prendere alcune misure:

Devi prenderti cura della tua salute e cercare assistenza medica se compaiono i minimi sintomi sospetti. Ciò contribuirà a identificare la malattia nelle fasi iniziali e prevenirne lo sviluppo spontaneo e incontrollato.
Poiché la malattia colpisce fortemente il lavoro del sistema immunitario del paziente, è necessario proteggersi il più possibile da raffreddori e infezioni di qualsiasi tipo. In presenza di infezione o contatto con persone malate, fonti di infezione, il medico può prescrivere l'uso di antibiotici.
Per proteggere la sua salute, una persona deve evitare potenziali fonti di infezione, luoghi di grandi concentrazioni di persone, specialmente durante periodi di massicce epidemie.
Anche l'habitat è importante: la stanza deve essere pulita regolarmente, il paziente deve monitorare la pulizia del suo corpo, dei vestiti e della biancheria da letto, poiché tutto ciò può essere fonte di infezione. ...
I pazienti con questa malattia non dovrebbero essere al sole, cercando di proteggersi dai suoi effetti dannosi.
Inoltre, per mantenere l'immunità, è necessaria una dieta equilibrata con abbondanza di cibi vegetali e vitamine, rifiuto delle cattive abitudini e attività fisica moderata, principalmente sotto forma di camminata, nuoto, ginnastica leggera.

Un paziente con una tale diagnosi deve capire che la sua malattia non è una condanna, che si può convivere con lui per molti anni, mantenendo vigore di spirito e corpo, lucidità mentale ed un alto livello di efficienza.