Мярката за фармацевтична еквивалентност на лекарствените продукти е. Терапевтична еквивалентност. Вертикално меню на Националното дружество за доказано-базирана фармакотерапия. Изисквания към лекарствата

План:

1. Въведение

Биофармацията като ново направление на фармацията.

Понятия за химични, биологични, терапевтични еквиваленти.

Биологична и фармацевтична наличност на лекарствени вещества, методи за определяне.

Фармацевтични фактори и тяхното влияние върху бионаличността на лекарствени вещества в различни лекарствени форми:

Проста химическа модификация на лекарствени вещества;

Физическото състояние на лечебните и спомагателните вещества;

Помощни вещества;

Доза от;

Технологичен процес.

1. Въведение

1.1. Биофармация- научно направление, което изучава биологичното действие наркотицив зависимост от техните физични и химични свойства, лекарствена форма, технология на производство и някои други фактори.

Като ново направление във фармацията, биофармацията се появява в края на 50 -те години на ХХ век в пресечната точка на сродните науки: химия, биология, биохимия, медицина. Терминът "биофармация" е въведен за първи път през 1961 г. от американски учени Леви и Вагнер. Периодът от средата на ХХ век се характеризира с въвеждането в медицинската практика на високоефективни лекарства от групите антибиотици, сулфонамиди, антихипертензивни лекарства, аналептици. стероидни хормони. При използването на тези лекарства, които напълно отговарят на стандартите, е открит феноменът на "терапевтична нееквивалентност" на лекарствата.

Какво означава терминът „нееквивалентност“ от биофармацевтична гледна точка?

1.2. Има химически, биологични и терапевтични еквиваленти.

Химически еквиваленти са лекарствени продукти, съдържащи същите лекарствени вещества в равни дози, в същите лекарствени форми, напълно отговарящи на изискванията на нормативните документи, но произведени по различни начини.

Биологични еквиваленти- тези химически еквиваленти, чието използване осигурява същата степен на абсорбция (абсорбция) на лекарството, определена от съдържанието на лекарството в биотечности.

Терапевтични еквиваленти- биологични еквиваленти, които осигуряват идентичен терапевтичен ефект за същото заболяване.

Тези концепции са формулирани по -късно.

2. Определяне на терапевтична еквивалентност-много трудна задача. Ето защо на практика биологичната еквивалентност на лекарството често се определя. Бионаличността (DB) е мярка за биологичната еквивалентност на лекарството. (Тенцова А. И., Лекарствена форма и терапевтична ефикасност на лекарствата. М., Медицина, 1974, стр. 69).

DB се дефинира като относителното количество на лекарство, достигнало системното кръвообращение, и скоростта, с която протича този процес. Относителното количество на веществото, т.к степента на СБД се определя чрез сравнение разследванлекарствена форма и стандарт.В този случай се използват същите дози от стандартните и изследваните лекарствени форми. SDB се изразява в%.:

където А е количеството на лекарството, абсорбирано в тялото след приложение стандарт доза от; В - количеството на лекарството, абсорбирано в организма след приложение разследвандоза от.

Разграничете абсолютен DB, докато разтворът за интравенозно приложение се използва като стандартна лекарствена форма при определянето. При този метод на приложение цялата доза от лекарството навлиза в системната циркулация.

На практика те често определят роднина DB. В този случай стандартът е лекарствена форма, която се абсорбира добре за даден метод на приложение, например разтвор или суспензия за перорални лекарствени форми (таблетки, гранули); разтвор или суспензия под формата на микроклизми за ректални лекарствени форми (супозитории).

DB се определя върху живи организми, т.е. в експерименти « вvivo», - върху животни по време на предклинични изпитвания, върху хора доброволци по време на клинични изпитвания. Има две групи методи за определяне на DB: фармакодинамичен и фармакокинетичен.

Фармакодинамични- въз основа на измерването на ефектите, причинени от лекарството или биохимичните реакции към лекарството или неговите активни метаболити. Например, реакцията на зеницата, промяна в сърдечната честота, се променя болкаили биохимични параметри след прилагане на лекарството.

По -обективен и по -малко сложен фармакокинетиченметоди, базирани на измерване на нивото на концентрация на лекарство в кръвта в зависимост от времето или неговите метаболити в урината.

С фармакокинетични методи за определяне на DB се извършва последователно вземане на проби от кръв, урина и други биофлуиди за известно време след прилагане на лекарството в пробите, концентрацията на лекарството се определя чрез чувствителни аналитични методи.

Разработени по -прости методи « вvitro» (in vitro), което позволява косвено да се определи DB по скоростта и степента на освобождаване на лекарството от лекарствената форма, или методите, които симулират абсорбцията на лекарството "in vitro".

В случай на in vitro методи терминът OBD се заменя с термина „Наличност на фармацевтични продукти“(FD).

Предложени са различни методи и инструменти за определяне на фармацевтичната наличност.

Еднокамерни устройства със статични условия на разтваряне и с използване на средства за смесване, например, за да се определи фармацевтичната наличност на лекарствено вещество в таблетки, гранули, дражета, капсули с твърдо съдържание, използвайте теста "Разтваряне" с помощта на устройства "Въртяща се кошница" и"Гребен миксер"(вижте Монографията на Общата фармакопея „Разтваряне“),

За да се оцени фармацевтичната наличност на лекарствени вещества в меки лекарствени форми, се използват методи, основани на дифузията на лекарствено вещество от лекарствена форма:

диализни методи (през мембрани);

метод на директна дифузия в различни среди: агар, колагенови гелове.

Крайната цел на политиката в областта на наркотиците във всяка страна по света е да осигури на населението безопасни, ефективни, висококачествени и достъпни цени лекарства... Един от ключовите моменти в тази политика е широкото използване на генерични лекарства.

Ю.С. Рудик, Л.Т. Малка AMS на Украйна, Харков

Най -често генериците се използват за социално значими заболявания с високо разпространение (артериална хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, туберкулоза, захарен диабети т.н.). В тази връзка е очевидно, че благоприятен ефект върху хода и изхода на социалното значителни заболяванияможе да се постигне само със сравнително достъпни и висококачествени генерични лекарства.

Според дефиницията на СЗО терминът „генеричен“ се разбира като лекарство, използвано в медицинската практика взаимозаменяемо с иновативно (оригинално) лекарство, произведено, като правило, без лиценз от компанията създател и продадено след изтичане на патента или други изключителни права.

Генеричното лекарство трябва да отговаря на следните критерии:

• съдържат същата активна съставка като оригиналното лекарство;
• имат сходна бионаличност;
• да се произвежда в същата лекарствена форма;
• поддържане на качество, ефективност и безопасност;
• нямат патентна защита;
• имат по -ниска цена в сравнение с оригиналното лекарство;
• отговарят на фармакопейните изисквания, да бъдат произведени при условия на GMP (Добра производствена практика);
• имат същите указания за употреба и предпазни мерки.

Както показва клиничната практика, лекарствата, съдържащи същите активни съставки в същите фармацевтични форми и дози, но произведени в различни предприятия, могат да се различават значително както по терапевтична ефективност, така и по честота на нежеланите реакции, предвидени в инструкциите за тяхната медицинска употреба.

Директива 2001/83 на ЕС също определя по същество подобни продукти. Лекарственият продукт е по същество аналогичен на оригиналния продукт, ако отговаря на критериите за същия количествен и качествен състав по отношение на активните вещества, същата лекарствена форма и е биоеквивалентен, освен ако не е научно очевидно, че се различава от оригинално лекарствопо отношение на безопасността и ефективността.

Един от основните проблеми както за лекаря, така и за пациента е проблемът за взаимозаменяемостта на генерични и оригинални лекарства.

Международната общност, националните здравни служби се интересуват от разработването и прилагането на практика на научно обосновани критерии за оценка на ефективността и безопасността на генеричните лекарства, които се произвеждат от различни компании.

Според съвременните концепции, съответствието на генерична и лекарствена марка се основава на три основни компонента, обозначени като фармацевтична, фармакокинетична и терапевтична еквивалентност.

В европейските страни наркотиците се считат за фармацевтично еквивалентниако съдържат подобни активни вещества в същото количество и в една и съща лекарствена форма, те отговарят на изискванията на същите или подобни стандарти.

Съгласно американското определение, фармацевтично еквивалентни лекарства съдържат същите активни съставки в същата лекарствена форма, предназначени са за същия начин на приложение и са идентични по сила на действие или концентрация на активни вещества.

Въпреки това, фармацевтично еквивалентни средства не е задължително да бъдат терапевтично еквивалентни, т.е. тези, след употребата на които в същата моларна доза, ефектът от гледна точка на ефикасността и безопасността е практически един и същ. Така че, регистриран в Руска федерацияеритромицин, когато се прилага интравенозно с висока честотапричинява тромботични усложнения, докато в европейските страни еритромицинът на Abbott се използва широко за интравенозно приложение, като същевременно се счита за най -безопасния макролиден антибиотик за интравенозна инфузия.

Помощните вещества играят важна роля за безопасността на употребата на наркотици. При създаването на генерични лекарства трябва да се изисква запазване на оригиналния състав на помощните вещества, който обаче не винаги е известен. Използването на помощни съставки в генеричните лекарства се регулира въз основа на препоръките на СЗО.

При оценката фармакокинетична еквивалентност (или биоеквивалентност)сравняват се характеристиките на усвояване и разпределение на лекарства в човешкото тяло. Според дефиницията на СЗО „два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни, имат еднаква бионаличност и, когато се прилагат в същата доза, осигуряват адекватна ефикасност и безопасност“.

Определенията, използвани в страните от Европейския съюз (ЕС) и САЩ, са малко по -различни.

Съгласно европейската формулировка, два лекарствени продукта са биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни или алтернативни и ако тяхната бионаличност (скорост и степен на абсорбция) след приложение в същата моларна доза е подобна до такава степен, че тяхната ефикасност и безопасност са по същество същото.

Според американското определение, биоеквивалентните лекарства са фармацевтично еквивалентни или фармацевтично алтернативни лекарства, които имат сравнима бионаличност, когато се тестват при подобни експериментални условия.

Изследването за биоеквивалентност е по същество (за орално прилагани лекарства) тест за сравнителна бионаличност. За всяко изследвано лекарство трябва да се определят основните фармакокинетични параметри, характеризиращи пълнотата на абсорбцията: площта под кривата концентрация-време (AUC), скоростта на абсорбция (C max, T max) и скоростта на екскреция на активното вещество ( K el, T 1/2) ... За да се заключи, че няма разлики в тези параметри, се използва анализ на дисперсията и се изчисляват 90% доверителни интервали. За да се потвърди еквивалентността, се изисква 90% доверителните интервали за параметрите на бионаличността на изследваното лекарство да не надхвърлят -80 и + 125% от референтните параметри на лекарството.

Важно е да се отбележи, че не може да се говори за биоеквивалентността на лекарствата, ако не се знае със сигурност къде и как е произведено лекарството. Ако няма сигурност, че производствената площадка, където се произвежда това лекарство, отговаря на изискванията на GMP, няма смисъл да се изследва биоеквивалентността, подобно на други клинични изпитвания, тъй като качеството на лекарствата не се поддържа от партида в партида. В глобален смисъл GMP е поетапно, систематично стъпка по стъпка „вграждане“ на качеството в лекарство. В тази връзка изследването на биоеквивалентността е само част от обща системаосигуряване на качеството на лекарствата.

Всички генерични лекарства трябва да имат доказана биоеквивалентност, тъй като на теория само биоеквивалентни лекарства могат да имат сходни профили на клинична ефикасност и безопасност.

През 1984 г. президентът на Съединените щати подписа закон, изискващ от FDA (Администрацията по храните и лекарствата) да направи списъка с одобрените лекарства, отпускани по лекарско предписание и без рецепта, достъпни за обществеността. Този закон беше първият, който въведе ново предположение, че биоеквивалентните лекарства са терапевтично еквивалентни и следователно взаимозаменяеми. Издание Одобрени лекарствени продукти с оценки за терапевтична еквивалентност- списъкът, който обикновено се извиква Оранжева книга- идентифицира лекарства, одобрени от FDA, въз основа на тяхната безопасност и ефикасност. Що се отнася до статуса на „Оранжевата книга“, трябва да се отбележи, че информирайки за своята оценка на терапевтичната еквивалентност на лекарствата, използвайки списъка, FDA предлага своите препоръки на обществеността, специалистите и упълномощените органи по избор. лекарствен продукт... Такава оценка не трябва да се разглежда като забрана за употребата на едно или друго лекарство или като доказателство, че едното от тях е за предпочитане пред другото. В по -голямата си част Оранжевата книга служи не за разграничаване на многоизточни лекарства един от друг, а за информиране дали наличните инструменти са успели да разрешат проблема с доказването на тяхната терапевтична еквивалентност с референтното лекарство или не. Терапевтичната еквивалентност е научна преценка, докато общите практики на заместване, насочени към спестяване на разходи, също се основават на социални и икономически съображения.

Оранжевата книга се дължи на факта, че за да се спестят пари в системата на здравеопазването, почти всички щати на САЩ са приели закони и / или разпоредби за насърчаване на генеричното заместване. Прилагането на тези закони изисква създаването на положителен или отрицателен списък с лекарства (тези, които или могат, или не могат да заменят оригиналното лекарство). Специалистите на FDA са създали единна формула за лекарства, в която оценката на терапевтичната еквивалентност на лекарствата е представена под формата на буквен код. Системата от буквени кодове, описващи терапевтичната еквивалентност, ви позволява бързо да определите дали биоеквивалентността на определено лекарство е установена с препратка (първа буква) и да получите Допълнителна информацияотносно оценката на FDA (второ писмо). Двете основни категории, към които могат да бъдат класифицирани генеричните, са обозначени с буквите А и В.Категория А включва лекарства, които са терапевтично еквивалентни на други фармацевтично еквивалентни продукти, за които:

• няма известни или предполагаеми проблеми с биоеквивалентността; те са обозначени с буквите AA, AN, AO, AP или AT, в зависимост от лекарствената форма;
• действителните или потенциалните проблеми с биоеквивалентността могат да бъдат разрешени чрез адекватни доказателства за биоеквивалентност; в такива случаи се използва обозначението AB.

Код В се отнася до лекарства, които понастоящем FDA смята, че не са терапевтично еквивалентни на други фармацевтично еквивалентни продукти, т.е. действителните или потенциалните проблеми с биоеквивалентността не могат да бъдат разрешени чрез адекватно установяване на биоеквивалентност. Често проблемът се крие в конкретната лекарствена форма, а не в активната съставка. В такива случаи обозначенията BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX или B.

По едно време FDA публикува проекти на насоки за дейността на фармацевтичните компании, както и за предприятията, които са били собственост или повлияни от дистрибутори (т.нар. Спонсори) на медицински продукти. Необходимостта от провеждане на обществени изслушвания и обсъждане на проекта се дължи на факта, че отделни лица и групи хора се обръщат към законодателните органи на държавата, фармацевтичните организации, както и пред комитетите за контрол на наркотиците, изразявайки загриженост относно проблема за взаимозаменяемостта на някои лекарства, по -специално лекарства с ограничен терапевтичен индекс. Те бяха особено заинтересовани дали показателите за безопасност и ефикасност на такива лекарства ще се променят, ако вместо лекарство от известен производител, те започнат да използват лекарство, признато от FDA като терапевтично еквивалентно, но не защитено от регистрирана търговска марка . Писмо от здравния комисар на FDA Стюарт Л. Найтингейл беше публикувано за изясняване на тази тема през 1998 г. По -долу е неговото резюме: „Въз основа на определянето на терапевтичната еквивалентност на лекарствата, FDA направи изявление:

• не се изискват допълнителни клинични тестове при замяна на лекарство на известна компания с лекарство с нерегистрирана търговска марка;
• не трябва да се вземат специални предпазни мерки при промяна на формулата или производствения процес на лекарството, при условие че тези промени са одобрени от FDA в съответствие със законите и разпоредбите на FDA;
• както е посочено в Orange Book, FDA вярва, че лекарствата, за които се установи, че са терапевтично еквивалентни, ще имат същия клиничен ефект, независимо от това дали лекарството е известно или ново;
• няма нужда да се третира нито един клас лекарства, различен от друг клас, ако FDA е определила терапевтична еквивалентност за въпросните лекарства. "

Според FDA, терапевтично еквивалентнисчита се, че лекарствата отговарят на следните общи изисквания:

а) тяхната ефективност и безопасност са доказани;

б) те са фармацевтично еквивалентни, а именно:

• съдържат същото количество идентични активни съставки в същата лекарствена форма и са предназначени за един начин на приложение;
• отговарят на изискванията за здравина, качество, чистота и идентичност;

в) са биоеквивалентни, а именно:

• няма известни или потенциални проблеми с биоеквивалентността и те отговарят на in vitro стандарт, или
• ако съществуващи известни или потенциални проблеми могат да бъдат отстранени чрез провеждане на проучвания за биоеквивалентност;

г) подходящи инструкции в инструкциите;

д) произведени в съответствие с изискванията на GMP.

Според дефиницията на СЗО, две лекарства се считат за терапевтично еквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни, имат еднаква бионаличност на лекарството и след прилагане в същата моларна доза, тяхното действие осигурява подходяща ефикасност и безопасност.

По този начин терапевтичната еквивалентност е основно изискване за взаимозаменяемост на лекарствата.

Определянето на биоеквивалентността на лекарствата е основният критерий за биомедицински контрол на качеството на генеричните лекарства, приет за страните от ЕС, САЩ, Руската федерация и др.

Смята се, че ако се докаже биоеквивалентността на лекарствата, няма нужда да се провеждат допълнителни клинични изпитвания на генерични лекарства, тъй като наличието на биоеквивалентност показва, че всички показатели за ефикасност и безопасност на изследваното лекарство са сравними.Изпитванията за биоеквивалентност са клинични изпитвания, при които здрави доброволци или пациенти са показани за изследвания лекарствен продукт.

Оценката на биоеквивалентността на генеричните лекарства е строго регламентирана от съответните международни и национални стандарти. В момента в Украйна, поради интензивното разширяване на фармацевтичния пазар, конкуренцията между аналози на лекарства от различно производство се увеличава. Биоеквивалентността на много от тях (особено за местните лекарства) не е доказана. Проведените клинични изпитвания върху ограничена програма от тези лекарства не винаги могат да предоставят достатъчно обективна информация за тяхната ефективност и безопасност.

V насокиСЗО, за да определи взаимозаменяемостта на подобни лекарства, налични от различни източници (т. Нар. Многоизточни лекарства), се отбелязва, че биоеквивалентността се използва най -често за потвърждаване на терапевтичната еквивалентност... В същото време също е възможно други подходи, а именно:

1. сравнително определяне на фармакодинамичните характеристики (например разширяване на зениците, промени в сърдечната честота или кръвно налягане) когато фармакодинамичният отговор е по -лесен за измерване или по -надежден от фармакокинетичните параметри или за лекарства местно действие;
2. сравнителни клинични изпитвания в ограничен обхват, когато нито фармакокинетичните, нито фармакодинамичните проучвания предоставят категорични доказателства;
3. in vitro тестове, например, определяне на теста за разтваряне на лекарствена форма, включително под формата на профил на разтваряне, установен в няколко точки.

И накрая, в някои случаи не се изискват специални доказателства за терапевтична еквивалентност, например, при условие, че всички химични (например профил на примесите), фармацевтични (например стабилност) и производствени (GMP) индикатори съответстват на тези на избрания стандарт . С други думи, смята се, че в тези случаи съответствието на техническите параметри само по себе си ще гарантира терапевтична еквивалентност. Във всички случаи идвавърху сравнителни проучвания с лекарства, чиято терапевтична ефикасност се счита за доказана.

Въз основа на горното е очевидно, че терапевтичната еквивалентност включва фармацевтична еквивалентност и един от критериите:

• изследване на биоеквивалентността при хора;
• изследване на фармакодинамиката при хора;
• клинични изпитвания;
• in vitro тест за разтваряне (в някои случаи).

Общото производство и контролът на качеството също зависят от помощните вещества. Изискванията към тях трябва да бъдат същите като към активното вещество. Всяка промяна в състава на пълнителите или обвивката на лекарството може значително да промени качеството на лекарството, неговата бионаличност и да доведе до токсични или алергични явления.

Концепцията за терапевтична еквивалентност се прилага само за лекарства, съдържащи същите активни съставки, и не се прилага за различни терапевтични средства, използвани в една и съща клинична среда (например парацетамол и ацетилсалицилова киселина, предписани за главоболие).

Лекарствен продукт, който отговаря на горните критерии за терапевтична еквивалентност, се счита за такъв, дори ако се различава по някои характеристики, като форма, риск върху таблетката, опаковка, помощни вещества (включително оцветители, консерванти), срок на годност и минимални разлики в инструкции (например наличието на специфична информация за фармакокинетиката), както и условия за съхранение.Ако тези различия са важни при лечението на конкретен пациент, лекарят може да изиска да се пусне определена марка от аптеката. Освен това ограничение, FDA вярва, че лекарствата, класифицирани като терапевтично еквивалентни, могат да бъдат заменени с пълна зависимост от ефекта на заместване и профила на безопасност, очакван от предписаното лекарство.

Трябва да призная това както в страните от ЕС, така и в САЩ, много експерти поставят под въпрос фармакокинетичната еквивалентност като единствения начин за оценка на взаимозаменяемостта на лекарствата.Редица публикации посочват значителни методологически недостатъци при изследването на биоеквивалентността на лекарствата, които могат да доведат до факта, че съществуващите разлики между маркови и генерични лекарства няма да бъдат идентифицирани. Според европейските изисквания и разпоредбите на FDA, отделните фармакокинетични параметри могат да се различават с до 20%. Смята се, че колебанията в концентрацията на активния компонент в кръвната плазма в диапазона от -20 до + 25% са клинично незначителни, но за възрастни пациенти или други уязвими групи пациенти, дори такива незначителни промени в концентрацията на лекарството може да увеличи риска странични ефекти.

Предполага се например, че някои ограничения могат да бъдат свързани със съществуването на лекарства, характеризиращи се със сравнително малък диапазон от терапевтични концентрации на лекарства в кръвната плазма (някои антидепресанти - пароксетин, флуоксетин, циталопрам) и / или нелинейна фармакокинетика (нормотимици и антиепилептични лекарства).

В тази ситуация дори малки промени в този параметър, които са в рамките на допустимите граници на теста за биоеквивалентност (от -20 до + 25%), могат да бъдат значителни за клинична ефективности / или преносимост.

Следователно, възможни значителни несъответствия в свойствата на маркови и генерични лекарства... Например, при стойности на биоеквивалентност под 100%, лекарството може да бъде неефективно. Напротив, с увеличаване на разглеждания показател трябва да се очаква увеличение на броя на страничните ефекти. Особено притеснителни са лекарствата с нисък терапевтичен индекс (разликата между минималната ефективна доза от лекарството и максималната му токсична доза) - дигоксин, фенитоин, карбамазепин, циклоспорин, варфарин. Тази ситуация изисква по -строги и по -широки изисквания за фармакокинетичните изследвания. Обсъжда се въпросът за намаляване на разликите в параметрите до 10-15%, което ще намали броя на лекарствата с гранични фармакокинетични параметри.

Друго ограничение се налага при използването на резултатите от теста за биоеквивалентност поради наличието на лекарства (сертралин, флуоксетин, хлорпромазин, клозапин) със значителна променливост на фармакокинетичните параметри, което зависи по -специално от сложността на метаболитните процеси на лекарството (цитохромната система, наличие на няколко пътища на екскреция и др.). Подобна променливост може да има „интраиндивидуален“ характер. В единия случай се свързва например с генетичния полиморфизъм на цитохромите, който се наблюдава при различни популации от популацията, в другия - с функционалното състояние на тези ензими, което се променя при едно и също лице под влиянието на различни външни фактори (например използването на сок от грейпфрут). Следователно, резултатите от тест за биоеквивалентност, извършен върху малка група доброволци, които са яли подобна диета, може да не са валидни в реални клинични условия.

Критично се възприема и тенденцията за използване на единична дневна доза лекарства по време на проучванията за биоеквивалентност.

Известно е, че много лекарства (амиодарон, дигиталисови лекарства, психотропни лекарства) се предписват многократно за определен период от време и за да се постигне клиничен ефект, е необходимо да се постигне стабилна (терапевтична) концентрация на лекарството в кръвната плазма и / или тъкан, която може да бъде значително по -висока от тази, използвана в проучвания за биоеквивалентност при здрави доброволци.

Трябва също да се има предвид, че в реалния живот клинична практикагенерични лекарства дълго времевзети от пациенти на различна възраст, пол, телесно тегло, често страдащи от съпътстваща (съпътстваща) патология. В такава ситуация фармакокинетичните свойства на маркови и генерични лекарства, поради наличието на дори малки химически разлики между тях, могат да се различават значително. Патологията придобива определена стойност. стомашно-чревния тракт... Пациентите с това заболяване имат достатъчно сложен механизъмабсорбцията на лекарството лесно се нарушава. В същото време дори незначителните разлики в химичния състав на маркови и генерични лекарства могат да доведат до нарушаване на тяхната биоеквивалентност.

По -специално, може да възникне ситуация, когато инертни формулировки (пълнители), използвани в генеричните лекарства, когато се прилагат в еднократна доза, без да се засяга абсорбцията, разпределението и метаболизма на лекарствата, при продължителна употреба могат да повлияят функционално състояниестомашно -чревния тракт, черния дроб или бъбреците по такъв начин, че фармакокинетичната еквивалентност на лекарствата е значително нарушена.

Като пример можем да цитираме различни състави на помощни вещества на оригинални и генерични препарати на ницерголин, широко използвани от пациенти на различна възраст, включително пациенти в напреднала възраст, често страдащи от широк спектър от съпътстващи заболявания на вътрешните органи.

Друг проблем е свързан с наличието на съпътстваща соматична патология, което значително усложнява клиничното използване на резултатите от теста за биоеквивалентност. За разлика от здравите доброволци, пациентите със съпътстваща патология често са принудени да приемат различни соматотропни лекарства, по -специално засилващи или отслабващи перисталтиката, повлияващи разрушаването на лекарството в червата. Възможно е това влияние, поради съществуващите, макар и минимални, разлики в химичния състав на оригиналните и генеричните лекарства да се окаже двусмислено. Съответно възникват условия за промяна на биоеквивалентността на тези лекарства.

Обсъжданите възражения не са само теоретични съображения. В съответните публикации има много информация за резултатите от кръстосаната проверка на биоеквивалентността на различни лекарства. Тези данни показват, че значителна част от генеричните лекарства се провалят при такова тестване. И така, проведено във Великобритания през 1995-1996 г. Анализ на 2427 генерични лекарства установи 228 значителни разлики. Не по -малко фрапиращи данни бяха получени в САЩ. FDA установи, че до 20% от марката и генеричните лекарства, налични в страната, не са биоеквивалентни и следователно не могат да бъдат взаимозаменяеми.

Дадени са примери за клинична нееквивалентност на еналаприловите препарати. Доказано е, че клиничната ефикасност при постигане на целевото ниво на кръвното налягане при пациенти с артериална хипертония на 4 генеричен еналаприл от известни производители е по-ниска от тази на оригиналното лекарство (Renitek, MSD). Изследваните генерични лекарства са фармакокинетично еквивалентни на Renitek. Въз основа на получените резултати авторите заключават, че възпроизведените лекарства на еналаприл не са еднакви терапевтични еквиваленти.

V.I. Петров и др. , докато фармакокинетичните профили на сравнените лекарства съвпадат.

Еквивалентността на генеричните лекарства е от особено значение за антимикробните лекарства, тъй като ниската антимикробна активност може да доведе до намаляване на клиничната ефективност на терапията, което е особено важно при лечението на критично болни пациенти, и бързото разпространение на резистентни форми на микроби. Неотдавнашно проучване на микологичната активност на оригиналния флуконазол (Diflucan, Pfizer) и генеричните лекарства показа, че активността на генеричните лекарства срещу различни видовегъбите от рода Candida са 2 пъти по -ниски от тези на Diflucan. Освен това генеричните лекарства са биоеквивалентни на оригиналното лекарство.

Една от публикациите предоставя данни сравнителен анализкачество на оригиналния кларитромицин, произведен от Abbott и 40 генерични лекарства от 13 страни в Азия и Латинска Америка. Оказа се, че в 8 препарата съдържанието на активното вещество не отговаря на стандартите на разработчика, в 28 генерични вещества количеството на активната съставка, отделяно по време на разтваряне, е значително по -ниско от това на оригинала, въпреки че всички те имат съответната спецификация . От 40 -те лекарства 24 надвишават препоръчаната от Abbott граница от 3% за примеси.

Количеството на твърдите частици в 4 генерични препарати на цефотаксим се увеличава 10 пъти в сравнение с оригиналното лекарство (Claforan, Hoechst). Тези частици, съдържащи се в генеричните лекарства, могат да нарушат микроциркулацията в исхемичните тъкани и да допринесат за развитието на респираторен дистрес синдром и множествена органна недостатъчност при тежки пациенти.

Литературата представя резултатите от сравнението на марков и генеричен клозапин (Clozaril, Novartis Pharmaceuticals и клозапин, Zenith Goldline Pharmeceuticals). В хода на изследването беше установено, че несъответствието между тези психотропни лекарства по отношение на фармакокинетичните параметри се наблюдава при 40% от пациентите с шизофрения.

Установени са значителни разлики в биоеквивалентността между марковите лекарства амитриптилин хидрохлорид, нортриптилин хидрохлорид, дезипрамин, тримипрамин малеат и техните генерични лекарства.

Проведени са повече от 100 проучвания за биоеквивалентността на различни генерични препарати на препарати от фенитоин и валпроева киселина, при които са установени значителни несъответствия във фармакокинетичните параметри на оригиналните и генеричните лекарства.

Говорейки за терапевтична еквивалентност, трябва да се спомене изследването на R. Mofsen et al., Което описва 7 случая на неуспешна заместване при пациенти със стабилен психическо състояниекоито са били в психоневрологичен пансион, марка клозапин за неговия генерик. Подчертава се, че тази промяна в терапията е направена неочаквано от аптеката и нито лекарите, нито медицинският персонал на институцията са знаели за това. За тях беше пълна изненада, че пациентите се възобновиха психотични разстройства, чиято тежест в 5 от 7 случая изисква спешни мерки за прехвърляне на пациенти в психиатрична болница. Подобен случай е докладван при преминаване от марков пароксетин (Paxil) към неговия генерик.

В скорошно проучване на невролози (301 респонденти), работещи в Съединените щати, беше установено, че при преминаване от антиепилептични лекарства с марка към генерични лекарства, 204 (67,8%) от тях наблюдават възобновяване на гърчове, 168 (55,8%) отбелязват увеличаване на страничните ефекти ...

Има 11 случая, в които след замяната на марковия ламотрижин с неговите генерични лекарства се губи контрол върху епилептичните припадъци.

В резултат на тези проучвания в редица страни, включително Норвегия, бяха взети решения, които ограничават преминаването на пациенти от маркови антиепилептични лекарства към генерични лекарства, а в Германия тази процедура изобщо не се препоръчва.

Редица контролирани проучвания показват, че при преминаване от марков карбамазепин към неговото генерично лекарство, има внезапно възобновяване на гърчовете.

Друга статия, публикувана в American Journal of Cardiology през май 2000 г., цитира становището на 64 експерти -електрофизиолози, членове на Северноамериканското дружество за стимулиране на електрофизиологията, които съобщават за 32 случая на повтарящи се аритмии (камерна фибрилация, камерна тахикардия, предсърдно мъждене). и предсърдна тахикардия) в замяна на марковото антиаритмично лекарство амиодарон (Cordarone, Sanofi-Synthelabo) с неговите генерични лекарства.

Трябва да се отбележи, че има и публикации за терапевтичната еквивалентност на оригинални и генерични лекарства. Едно рандомизирано, двойно-сляпо проучване изследва две паралелни групи амбулаторни пациенти с хронична шизофрения, получаващи марков флуфеназин деканоат. Първата група е преминала към нейното генерично лекарство, втората е оставена на първоначалното лекарство. След 12 седмици няма значителна промяна в състоянието и в двете групи, както се определя от специална скала на положителен и отрицателен синдром.

Говорейки за хронични заболявания, трябва да се отбележи, че много от тях са склонни да се рецидивират. С оглед на това настоящите препоръки предвиждат, наред със спирането, дългосрочна поддържаща терапия. На практика често се наблюдава ситуация, когато арестуващата терапия, която се провежда най -често в болница, се провежда с оригинално лекарство. По -късно, след като пациентът бъде изписан, това лекарство често се заменя с родово поради „икономически“ съображения. В светлината на представените по -горе данни е очевидно, че разглежданото заместване е възможно само ако има доверие във фармацевтичната, фармакокинетичната и терапевтичната еквивалентност на оригиналните и възпроизведените лекарства.

Има съобщения, че въвеждането на генерични лекарства на фармацевтичния пазар не винаги води до намаляване на преките разходи за здравеопазване. Скорошно канадско проучване анализира, че 11% разлика в честотата на рецидивите, наблюдавана при генеричен спрямо оригинален клозапин, отрича генеричното предимство на разходите. Подобни данни са получени за антиепилептични лекарства.

Горните данни, както и много други, по мнението на главния клиничен фармаколог на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, професор Ю. Б. Белоусов, разсейте мита за евтиността на генеричните лекарства, тъй като разходите за използването им са много по -високи, отколкото при използването на оригинални лекарства. Противно на популярните твърдения, че генеричните лекарства намаляват преките разходи за лечение, насърчават конкуренцията и понижават цените на лекарствата с марка и дори представляват един от начините за въвеждане на икономически ефективни медицински технологии в клиничната практика, някои съвременни изследвания показват друго.

Ученият смята, че преходът от евтини генерични лекарства към оригинални лекарства е от полза както за пациентите, така и за обществото като цяло. Той смята, че е неприемливо да се прехвърлят данни за ефикасността и безопасността, получени при оригиналните лекарства, в техните копия. Само наличието на пълна информация относно спазването на изискванията на GMP при производството на генерично лекарство, неговата фармакокинетична и терапевтична еквивалентност в сравнение с оригиналното лекарство, прави разумно да се търсят фармакоекономическите предимства на генеричното лекарство. В противен случай формално благоприятните ценови показатели могат да доведат до огромни допълнителни разходи, например при третирането на нежелани странични ефекти... Според Ю.Б. Белоусов, практиката, преобладаваща в Руската федерация, позволяваща медицинска употребагенерични данни, базирани само на неговите данни за биоеквивалентност, са неправилни. За да се определи терапевтичната еквивалентност, е необходимо да се проведат както ограничени, така и големи клинични изпитвания за ефикасността на генерично лекарство в специфично заболяване, проучване на сравнителната ефективност на оригиналните и генеричните лекарства, използвайки ясни крайни критерии. Терапевтичната еквивалентност също означава организиране на проучвания на профила на безопасност на генеричните лекарства с интензивно наблюдение в рамките на 5 години след регистрирането на нежелани ефекти.

Очевидно е, че оригиналните лекарства винаги ще се противопоставят на генеричните, но тяхната конкуренция на фармацевтичния пазар трябва да се основава на стриктно спазване на изискванията за качество за производството както на оригинални, така и на генерични лекарства, на резултатите от анализите на биоеквивалентността, както и данни от клинични изпитвания. Следователно широкото използване на генерични лекарства в клиничната практика трябва да се основава на ясни насоки, достъпни за практикуващите за тяхната фармацевтична, фармакокинетична и най -вече терапевтична еквивалентност с оригиналните лекарства.

Препратките са в издание

Генеричният лекарствен продукт трябва да отговаря на следните изисквания:

• · Съдържат същото активно вещество в същата доза и лекарствена форма като оригиналния лекарствен продукт;
• · Да са идентични с оригиналния лекарствен продукт по отношение на силата на действие;
• · Да имат същите указания за употреба като оригиналния лекарствен продукт;
• Бъдете биоеквивалентни на оригиналното лекарство (т.е. след перорално приложениесъщото количество от лекарството трябва да има същата концентрация в кръвта като оригиналното лекарство).

Ако препаратите не са биологично еквивалентни поради различни производствени технологии и / или наличието на различни помощни съставки и пълнители, тогава е възможна разлика (нееквивалентност) на техния терапевтичен ефект. Следователно, когато се сравняват лекарства от различни компании, основните понятия във фармакологичната характеристика са концепциите за биоеквивалентност, фармацевтична еквивалентност и алтернативна, терапевтична еквивалентност.

Фармацевтично еквивалентни лекарствени продукти - препарати в същата лекарствена форма, които съдържат същите активни вещества в същото количество, отговарящи на изискванията на същите или подобни стандарти. В Съединените щати фармацевтичните продукти се считат за еквивалентни, ако съдържат едни и същи активни съставки в една и съща лекарствена форма, са предназначени за същия начин на приложение и са идентични по сила или концентрация на активни вещества.

Фармацевтични алтернативни лекарства - препарати, които съдържат едно и също лекарствено вещество, но се различават по химичната форма на това вещество (те са различни соли, естери или комплекси от тези вещества), лекарствена форма или сила на действие.

Биоеквивалентни лекарства - лекарства, които дават същата концентрация на активни вещества в кръвта и тъканите на тялото, когато лекарствата се прилагат в еднаква доза по същия начин.

В ЕС два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни или алтернативни и ако тяхната бионаличност (скорост и степен на абсорбция) след приложение в същата моларна доза е сходна до степента, в която тяхната ефикасност и безопасност са по същество еднакви.

В Съединените щати биоеквивалентните лекарства се определят като фармацевтично еквивалентни или алтернативни лекарства, които имат сравнима бионаличност, когато се тестват при подобни експериментални условия.

Биоеквивалентността означава, че генеричните лекарства, биоеквивалентни на оригинала, осигуряват същия фармакодинамичен ефект, същата ефикасност и безопасност на лекарствената терапия.

Необходимо е изследване за биоеквивалентност, за да се потвърди качеството на генеричните лекарства и тяхното съответствие с оригиналното лекарство.

Биоеквивалентните лекарства се разбират като терапевтично еквивалентни.

Терапевтично еквивалентни лекарства - препарати, които съдържат същото активно вещество или лекарствено вещество и според резултатите от клиничните проучвания имат същата ефикасност и безопасност. При определяне на терапевтичната еквивалентност, изследваното лекарство се сравнява с лекарство, чиято ефикасност и безопасност вече са установени и общопризнати.

Лекарствените продукти могат да се считат за терапевтично еквивалентни само ако са фармацевтично еквивалентни. В такъв случай може да се очаква те да имат същия клиничен ефект и същата безопасност, когато се прилагат на пациенти.

Концепцията за бионаличност е тясно свързана с концепцията за биоеквивалентност.

Бионаличност - част от лекарството, което навлиза в системната циркулация по време на екстраваскуларния път на приложение.

При интраваскуларно приложение лекарството изцяло навлиза в кръвта и неговата бионаличност е 100%. При други начини на приложение (дори при интрамускулно и подкожно) бионаличността почти никога не достига 100%, тъй като лекарството трябва да премине през редица биологични мембрани на клетките (лигавицата на стомаха, черния дроб, мускулите и т.н.) и само част от него навлиза в системния кръвен поток. Ефектът на лекарството до голяма степен зависи от това колко голяма е тази част.

Фактори, влияещи върху бионаличността:

• · Начин на приложение на лекарството;
• · индивидуални характеристикитялото на пациента;
• Състоянието на стомашно -чревния тракт, на сърдечно-съдовата система, черен дроб, бъбреци;
• · Биофармацевтични фактори (лекарствена форма, състав на помощните вещества, особености на технологията на производство на лекарството).

Препаратите, съдържащи едни и същи лекарствени вещества, но произведени от различни фармацевтични компании, могат да се различават значително по бионаличност. Разликите в бионаличността водят до различия в терапевтичната ефикасност и различна честота и тежест на страничните ефекти.

АКТУАЛНА ТЕМА

ЕКВИВАЛЕНТНОСТ НА РЕПРОДУКТИРАНИ ЛЕКАРСТВА: ФАРМАЦЕВТИЧНИ АСПЕКТИ

А. П. Арзамацев, В. Л. Дорофеев

Москва медицинска академиятях. И. М. Сеченова

ТЕСТ ЗА РАЗТВОРЯВАНЕ

Фармакокинетичните тестове са скъпи и отнемат много време. Следователно, в последните годинивъпросът за приложимостта на теста за „разтваряне“, който е добре известен от фармакопейния анализ, се обсъжда активно за установяване на биоеквивалентността на генеричните лекарства.

Разбира се, съществува проблем с връзката между резултатите от проведените експерименти в vitro и в vivo, тъй като не винаги е възможно да се идентифицира такава корелация. Освен това, въпреки ясните разлики в скоростта на освобождаване в vitro, значителни разлики в бионаличността може да не бъдат открити и обратно - едни и същи показатели на теста за "разтваряне" не винаги определят биоеквивалентността на генеричните лекарства. Въпреки това е известно, че в случай на терапевтична нееквивалентност на лекарствата, често има разлика в скоростта на освобождаване на активното вещество от лекарствената форма, което води до използването на теста за "разтваряне" като алтернатива на фармакокинетични тестове.

За твърди перорални лекарствени форми (таблетки, дражета, капсули, гранули) тестът за разтваряне е един от най -важните критерии за качество. Всъщност, използването му при анализа на лекарствените

лекарство и има опит да се въведе тест в ND, който, наред с оценката на фармацевтичната еквивалентност, би позволил поне приблизителна оценка на биоеквивалентността.

Известно е, че отделянето на лекарство от лекарството се влияе от две групи фактори.

1. Физико -химични свойства на веществата
ция.

1. 
   Разтворимост на веществото.
2. 
   Размер на частиците на веществото.
3. 
   Кристално състояние на веществото.

1. 
   Технология на производство.
2. 
   Помощни вещества.

В съответствие с тези критерии се разграничават 4 групи вещества:

1. 
   Те се разтварят добре и се абсорбират добре.
2. 
   Те се разтварят слабо и се абсорбират добре.
3. 
   Те се разтварят добре и се абсорбират слабо.
4. 
   Те се разтварят слабо и се абсорбират слабо.

Лекарствата от втора група са класически обекти за изследване на теста за "разтваряне", тъй като именно за тях технологията на производство е от най -голямо значение: размерът на частиците на веществото, неговото кристално състояние, видът и свойствата на лекарствената форма .

6 www. fda. gov.

В същото време възниква въпросът за необходимостта от използване на теста за "разтваряне" за вещества от 1 -ва и 3 -та групи. Свойствата на лекарствената форма, размера на частиците и кристалното състояние на веществото в този случай не влияят значително върху освобождаването на активното вещество. Нещо повече, в 1 -ва група изобщо няма тесни места. Независимо от това, FDA в този случай показва, че тестът си заслужава и ако активното вещество се освободи за 15 минути с поне 85%, тогава можем да кажем, че разтварянето не влияе на бионаличността, тъй като определящият фактор в този случай ще е скоростта на изпразване на стомаха.

За тестовата корелация в vivo и в vitro FDA посочва, че подобна корелация е по -вероятно да се открие за група 2 и по -малко за групи 1 и 3.

Освен това възниква следният въпрос: достатъчни ли са тестовете съгласно теста за „разтваряне“, извършени в рамките на ND, за да се направи заключение за биоеквивалентността въз основа на техните резултати? Оценката на лекарствата съгласно теста за "разтваряне" във фармакопейния анализ се извършва в един момент. Обикновено това е 45 минути, освен ако не е посочено друго в ND за конкретно лекарство. Редица автори са показали, че едноточков анализ е недостатъчен за сравняване на генерични лекарства. Този анализ дава само приблизителна представа за скоростта на освобождаване на активното вещество. Освен това всеки производител, в съответствие с общите фармакопейни изисквания, е свободен да избира независимо разтварящата среда и скоростта на въртене на бъркалката или кошницата. И ако не успее да произведе висококачествен генерик (биоеквивалентен на оригиналното лекарство), той може просто да увеличи скоростта на разбъркване, за да постигне прословутото 70% разтваряне за 45 минути.

Следователно, когато се използва тестът за "разтваряне" за оценка на биоеквивалентността, трябва да се получат няколко времеви точки, въз основа на които се конструира кривата на освобождаване, и изследването на изпитваното лекарство и референтното лекарство трябва да се извърши при същите условия . Препоръките на СЗО показват, че в някои случаи сравнение на профилите на разтваряне на субекта и оригиналните лекарства може да послужи като основа за заключение за тяхната биоеквивалентност.

Друг въпрос: кога да се установи биоеквивалентност може да се ограничи до

тест за разтваряне? СЗО препоръчва на първо място да се съсредоточи върху скоростта на разтваряне: фармакокинетичните проучвания могат да бъдат пропуснати, ако лекарството се освобождава много бързо (най -малко 85% за 15 минути) или бързо (най -малко 85% за 30 минути) от лекарствената форма. Второ, в този случай трябва също да се докаже сходството на профилите на освобождаване на субекта и оригиналните лекарства (с изключение на случая "най -малко 85% за 15 минути" - вижте по -долу).

Във фармакокинетичните изследвания кривата трябва да съдържа най -малко 2 точки за фазата на увеличаване на концентрацията и най -малко 5 за фазата на нейното намаляване. На кривата на разтваряне концентрацията само се увеличава, така че броят на точките трябва да бъде избран в зависимост от това кое лекарство се анализира и кое лекарство съдържа. За лекарства от 1-ва и 3-та група, FDA препоръчва вземане на проби на всеки 5-10 минути. Това означава, че когато се анализират лекарства с немодифицирано освобождаване за 60-70 минути, кривата на разтваряне трябва да съдържа най-малко 6 точки. За да се сравнят двата профила на разтваряне, е необходим анализ на 12 единици на субекта и 12 единици на оригиналните препарати.

За сравнение на профилите на освобождаване, FDA препоръчва да се използва по-специално независимият от модела метод чрез изчисляване на два параметъра: коефициента на разлика (/,) и коефициента на сходство (е 2 ) .

Коефициентът на разлика показва разликата между кривите като процент и се изчислява по следната формула:

I IV° С

NS 100,

Z * r

където: NS -брой времеви точки, R T - освобождаване от референтното лекарство в точката T, %;

T T - освобождаване от изпитваното лекарство в точката T, %.

Факторът на сходство оценява съответно сходството на двете криви като процент и се изчислява по формулата:

T = 1

Смята се, че няма разлика между кривите, ако:

• 
  коефициентът на разлика приема стойности от 0 до 15;
• 
  коефициентът на сходство приема стойности от 50 до 100.

• 
  броят на отчетените моменти от време трябва да бъде най -малко 3;
• 
  условията за изпитване на двете лекарства трябва да са еднакви и пробите трябва да се вземат на редовни интервали;
• 
  след достигане на ниво на освобождаване от 85% от двете лекарства, трябва да се вземат предвид всички точки до това ниво и една следваща точка;
• 
  коефициентът на вариация за първата времева точка трябва да бъде не повече от 20%, а за следващата не повече от 10%.

Съществуват следните видове еквивалент на лекарства:

фармацевтични,
• фармакокинетичен,
• терапевтичен.

Това може да се дължи на различия в помощните вещества и / или производствените процеси.

Терапевтичната еквивалентност означава ефикасност и безопасност на генерично лекарство във фармакотерапията, подобно на оригиналното лекарство.

Терапевтичната еквивалентност е основното изискване за взаимозаменяемост на лекарствата. За генерични таблетки е общоприето да се признава терапевтична еквивалентност въз основа на фармакокинетична еквивалентност (биоеквивалентност). Фармакокинетична еквивалентност (биоеквивалентност) е сходството на фармакокинетичните параметри. Министерство на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация 08/10/2004): Два лекарствени продукта са биоеквивалентни, ако осигуряват еднаква бионаличност на лекарствения продукт. Така: два лекарствени продукта са биоеквивалентни, ако тяхната бионаличност, максимална концентрация и време за достигане до него (Cmax и Tmax, съответно), както и площта под кривата (AUC) след прилагане на същата моларна доза за същия път на приложение са сходни. следващите индикатори?

Лекарствата се считат за биоеквивалентни, ако границите на параметричния двустранен 90% доверителен интервал за съотношението на средните геометрични стойности на AUC и C max / AUC за изследваното лекарство и референтното лекарство са в рамките на 80 - 125%; и C max - в рамките на 70-143% ...

Определянето на биоеквивалентност е основното изискване за регистрация на генерични лекарства, тъй като биоеквивалентните лекарства могат да се заменят взаимно без коригиране на дозата и допълнително терапевтично наблюдение (с идентични показания и инструкции за употреба.
ПРАВИЛНИКА ЗА ИЗУЧВАНЕ НА БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ.

Оценката на биоеквивалентността на лекарствата понастоящем се счита за основен метод за биомедицински контрол на качеството на генеричните лекарства. За извършване на такива тестове се одобряват следните:

Бележка за Ръководство за изследване на бионаличността и биоеквивалентността, CPMP / EWP / QWP / 1401/98, EMEA, 2001, Ръководство за регулаторните органи на лекарствата. ).

Правила за провеждане на проучвания за биоеквивалентността на лекарствата (Фармакологичен държавен комитет на Министерството на здравеопазването и медицинската индустрия на Руската федерация. Протокол № 23 от 26 декември 1995 г.) Извършване на качествени изследвания на биоеквивалентността на лекарствата. Методически указания (одобрени от Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация на 08/10/2004)

Сравнителни фармакокинетични проучвания (проучвания за биоеквивалентност), включващи здрави доброволци, при които концентрацията на активна фармацевтична съставка и / или нейните метаболити се определя като функция на времето в различни биологични течности (плазма, кръв, серум или урина) с изчисляване на фармакокинетиката параметри под формата на AUC, C max, tmax;
• Сравнителни фармакокинетични проучвания при избрани животни;
Сравнителни фармакодинамични и / или клинични проучвания с пациенти (проучвания за терапевтична еквивалентност); Сравнителни проучвания in vitro (като доказателство за фармацевтична еквивалентност в присъствието на доказана корелация на показателите in vitro и in vivo).

когато лекарството се предписва парентерално под формата на воден разтвор, съдържащ същото биологично активно вещество в същата моларна доза като референтното лекарство; когато фармацевтично еквивалентни лекарства са разтвори (или прахове за приготвяне на разтвор) за перорално приложение (например: сиропи , еликсири и тинктури); когато фармацевтично еквивалентните препарати са газове; когато фармацевтично еквивалентните препарати са водни разтвори, т.е. съдържащи същото биологично активно вещество в същата моларна доза (напр. капки за очи, капки за уши, локални средства, инхалатори за пулверизатори или спрейове).

за перорално приложение на системно действие с незабавно освобождаване в случай на:
- подготовка за спешна помощ
-тясна терапевтична ширина (стръмна крива доза-отговор)
-документирани проблеми, свързани с бионаличността или биоеквивалентността, свързани с API или неговите форми за неорално и непарентерално използване на системно действие (трансдермални пластири, супозитории, никотинови дъвки, тестостеронови гелове и интравагинални контрацептиви); с модифицирано освобождаване; с модифицирано освобождаване;
• не във формата водни разтвори, несистемно действие (например за орално, назално, офталмологично, дерматологично или ректално приложение) без системна абсорбция.

Между фазите на изследването трябва да има период на измиване, достатъчен за елиминиране на цялото лекарство в първата фаза на изследването. Кръвните проби трябва да се вземат с честота, достатъчна за оценка на Cmax, AUC и други параметри. Вземането на проби трябва да се извършва преди дозиране, най-малко 1-2 проби преди Cmax, 2 проби при Cmax и 3-4 вземане на проби по време на елиминационната фаза. Най -често формата на кривата и площта под нея (Cmax, Tmax, AUC) се използват за оценка на скоростта и степента на абсорбция в проучвания за биоеквивалентност.

Статистическият метод за определяне на фармакокинетичната биоеквивалентност се основава на установяване на 90% доверителен интервал, който се доближава до логарифмираната трансформирана популация (генерично / референтно лекарство). 90% доверителен интервал за геометричната средна стойност на генеричното лекарство и референтното лекарство трябва да бъде в диапазона на биоеквивалентност от 80 до 125%. Log-трансформираните фармакокинетични параметри, зависими от концентрацията, трябва да бъдат оценени с помощта на анализ на вариациите (ANOVA). Моделът ANOVA обикновено включва състав, период, последователност или пренасяне, като се вземат предвид субективните фактори.

При регистрирането на генерични лекарства често възниква ситуация, когато различни дози в една и съща лекарствена форма са декларирани за регистрация. В този случай се допуска изследване на биоеквивалентност с една (всякаква) доза от възпроизведеното лекарство, ако:

качественият състав на лекарствената форма, съдържащ различни количества от лекарството, е един и същ; съотношението между съдържанието на лекарството и помощните вещества в лекарствената форма, съдържащо различни количества от лекарството, е същото; технологията на производство на лекарства, съдържащи различни количества лекарството е същото; фармакокинетиката на лекарството е линейна в терапевтичния диапазон; кинетиката на разтваряне на лекарството за лекарства с различни дози е еквивалентна

ако количественият анализ на API и / или метаболитите в биологичните течности не може да се извърши с достатъчна точност и чувствителност, ако стойностите на концентрацията на API не могат да се използват като заместител на крайните резултати, за да се докаже ефикасността и безопасността на определено лекарство.

Сравнителни клинични изпитвания

Когато не е възможно да се проведат изследвания върху фармакодинамиката или фармакокинетиката, трябва да се проведат клинични изпитвания, за да се демонстрира еквивалентността на многоизточни лекарства (генерични) и лекарства за сравнение. Методологията за определяне на биоеквивалентността между лекарствата в клинични изпитвания, включващи пациенти с терапевтичен краен резултат, не е толкова добре разработена, колкото за фармакокинетичните проучвания за биоеквивалентност. Въпреки това могат да бъдат идентифицирани някои важни точки, които трябва да бъдат включени в протокола:

целеви параметри, които обикновено представляват значителни клинични резултати (изходно ниво и степен на промяна); размерът на допустимите граници трябва да се определя за всеки отделен случай, като се вземат предвид специфичните клинични условия. Те включват, но не се ограничават до естествената история на заболяването, ефективността на съществуващите лечения и избраната цел. За разлика от фармакокинетичните проучвания за биоеквивалентност (които използват стандартни допустими граници), размерът на допустимите граници в клиничните изпитвания трябва да се определя индивидуално според терапевтичния клас и показанията; препоръчва се да се използват същите статистически принципи на доверителния интервал, както при фармакокинетичните проучвания .

Висока разтворимост, висока степен на проникване; Ниска разтворимост, висока степен на проникване; Висока разтворимост, ниска степен на проникване; Ниска разтворимост, ниска степен на проникване.

За лекарствен продукт, деклариран за регистрация в няколко дозировки (с изключение на дозата, тествана за биоеквивалентност);
• За лекарствен продукт, произведен на нова производствена площадка;
За лекарствен продукт с модифициран състав на помощните вещества;
• За дългодействащо лекарство;
За лекарствен продукт, регистриран въз основа на сравнителни фармакокинетични и бионалични проучвания при големи животни.

Тази статия също се основава на материали на СЗО за тест за разтваряне, биоеквивалентност на лекарствата и биофармацевтична система за класификация.