مقياس المعادلة الصيدلانية للمنتجات الطبية هو. التكافؤ العلاجي. الجمعية الوطنية للعلاج الدوائي القائم على الأدلة القائمة الرأسية. متطلبات الأدوية

يخطط:

1 المقدمة

الصيدلة الحيوية كإتجاه جديد للصيدلة. الخلفية.

مفاهيم حول المعادلات الكيميائية والبيولوجية والعلاجية.

التوافر البيولوجي والصيدلاني للمواد الطبية وطرق التحديد.

العوامل الصيدلانية وتأثيرها على التوافر البيولوجي للمواد الطبية بأشكال جرعات مختلفة:

تعديل كيميائي بسيط للمواد الطبية ؛

الحالة المادية للمواد الطبية والمساعدة ؛

سواغ

شكل جرعات؛

العملية التكنولوجية.

1 المقدمة

1.1. الصيدلة الحيوية- اتجاه علمي يدرس العمل البيولوجي المخدراتاعتمادًا على خصائصها الفيزيائية والكيميائية ، وشكل الجرعات ، وتكنولوجيا التصنيع وبعض العوامل الأخرى.

كإتجاه جديد في الصيدلة ، ظهرت الصيدلة الحيوية في أواخر الخمسينيات من القرن العشرين عند تقاطع العلوم ذات الصلة: الكيمياء والبيولوجيا والكيمياء الحيوية والطب. تم تقديم مصطلح "الصيدلة الحيوية" لأول مرة في عام 1961 من قبل العالمين الأمريكيين ليفي وفاجنر. تتميز فترة منتصف القرن العشرين بإدخال الأدوية عالية الفعالية في الممارسة الطبية من مجموعات المضادات الحيوية والسلفوناميدات والأدوية الخافضة للضغط والمطهرات. هرمونات الستيرويد. عند استخدام هذه الأدوية ، التي تلبي المعايير بشكل كامل ، تم اكتشاف ظاهرة "عدم التكافؤ العلاجي" للأدوية.

ماذا يعني مصطلح "عدم التكافؤ" من وجهة نظر الصيدلة الحيوية؟

1.2 هناك معادلات كيميائية وبيولوجية وعلاجية.

المعادلات الكيميائية عبارة عن منتجات طبية تحتوي على نفس المواد الطبية بجرعات متساوية ، وبنفس أشكال الجرعات ، وتفي تمامًا بمتطلبات الوثائق التنظيمية ، ولكنها تُصنع بطرق مختلفة.

المعادلات البيولوجية- تلك المعادلات الكيميائية ، التي يوفر استخدامها نفس درجة امتصاص (امتصاص) الدواء ، والتي تحددها محتوى الدواء في السوائل الحيوية.

المعادلات العلاجية- المعادلات البيولوجية التي توفر تأثيرًا علاجيًا متطابقًا لنفس المرض.

تمت صياغة هذه المفاهيم في وقت لاحق.

2. تحديد التكافؤ العلاجي-مهمة صعبة للغاية. لذلك ، في الممارسة العملية ، غالبًا ما يتم تحديد التكافؤ البيولوجي للعقار. التوافر البيولوجي (DB) هو مقياس التكافؤ البيولوجي للدواء. (Tentsova A.I. ، شكل الجرعة والفعالية العلاجية للأدوية. M. ، الطب ، 1974 ، ص 69).

يتم تعريف DB على أنه المقدار النسبي للدواء الذي وصل إلى الدوران الجهازي والمعدل الذي تحدث به هذه العملية. الكمية النسبية للمادة ، لأن يتم تحديد درجة OBD عن طريق المقارنة التحقيقشكل جرعة و اساسي.في هذه الحالة ، يتم استخدام نفس الجرعات من أشكال الجرعات القياسية والاستقصائية. يتم التعبير عن SDB في ٪.:

حيث A هي كمية الدواء التي يمتصها الجسم بعد تناوله اساسي شكل جرعات؛ ب- كمية الدواء التي يمتصها الجسم بعد تناوله التحقيقشكل جرعات.

يميز مطلق DB ، بينما يتم استخدام محلول الإعطاء في الوريد كشكل جرعة معياري في التحديد. مع طريقة الإعطاء هذه ، تدخل جرعة الدواء بأكملها في الدورة الدموية الجهازية.

في الممارسة العملية ، غالبا ما تحدد نسبيا DB. في هذه الحالة ، تكون المواصفة القياسية عبارة عن شكل جرعات يُمتص جيدًا لطريقة معينة من الإعطاء ، على سبيل المثال ، محلول أو معلق لأشكال جرعات فموية (أقراص ، حبيبات) ؛ محلول أو معلق على شكل ميكروكليستر لأشكال جرعات المستقيم (تحاميل).

يتم تحديد DB على الكائنات الحية ، أي في التجارب « فيفيفو», - على الحيوانات أثناء التجارب قبل السريرية ، على متطوعين من البشر أثناء التجارب السريرية. هناك مجموعتان من الطرق لتحديد DB: الديناميكيات الدوائية والحركية الدوائية.

الديناميكية الدوائية- بناء على قياس التأثيرات التي يسببها الدواء أو التفاعلات الكيميائية الحيوية للدواء أو مستقلباته النشطة. على سبيل المثال ، يتغير رد فعل التلميذ ، وهو تغير في معدل ضربات القلب المأو المعلمات البيوكيميائية بعد تناول الدواء.

أكثر موضوعية وأقل تعقيدًا الدوائيةطرق تعتمد على قياس مستوى تركيز الدواء في الدم حسب الوقت ، أو مستقلباته في البول.

باستخدام طرق الحرائك الدوائية لتحديد DB ، يتم أخذ عينات متسلسلة من الدم والبول والسوائل الحيوية الأخرى لفترة معينة بعد إعطاء الدواء في العينات ، ويتم تحديد تركيز الدواء بواسطة طرق تحليلية حساسة.

تم تطوير طرق أبسط « فيالمختبر» (في المختبر) ، مما يسمح بتحديد DB بشكل غير مباشر من خلال معدل ودرجة إطلاق الدواء من شكل الجرعات ، أو الطرق التي تحاكي امتصاص الدواء "في المختبر".

في حالة الطرق المختبرية ، يتم استبدال مصطلح OBD بالمصطلح "توافر الأدوية"(فد).

تم اقتراح مجموعة متنوعة من الأساليب والأدوات لتحديد مدى توافر المستحضرات الصيدلانية.

الأجهزة ذات الغرفة الواحدة مع ظروف الانحلال الاستاتيكي وباستخدام وسائل الخلط ، على سبيل المثال ، لتحديد مدى توافر مادة طبية في الأدوية في أقراص ، وحبيبات ، وسوائل ، وكبسولات ذات محتويات صلبة ، واستخدام اختبار "الذوبان" باستخدام الأجهزة "سلة دوارة" و"خلاط مجداف"(انظر دراسة دستور الأدوية العام "الانحلال") ،

لتقييم التوافر الصيدلاني للمواد الطبية في أشكال الجرعات اللينة ، يتم استخدام الطرق القائمة على انتشار مادة طبية من شكل جرعات:

طرق غسيل الكلى (من خلال الأغشية) ؛

طريقة الانتشار المباشر في مختلف الوسائط: أجار ، هلام الكولاجين.

الهدف النهائي لسياسة المخدرات في أي بلد في العالم هو تزويد السكان بسلامة وفعالية وعالية الجودة وبأسعار معقولة أدوية... أحد النقاط الرئيسية في هذه السياسة هو انتشار استخدام الأدوية الجنيسة.

يوس. روديك ، ل. AMS الصغيرة لأوكرانيا ، خاركوف

غالبًا ما تستخدم الأدوية الجنيسة للأمراض المهمة اجتماعيًا ذات الانتشار الواسع (ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، قصور القلب المزمن ، السل ، السكرىوإلخ.). في هذا الصدد ، من الواضح أن لها تأثير مفيد على مسار ونتائج الاجتماعية أمراض كبيرةلا يمكن تحقيقه إلا من خلال الأدوية الجنيسة عالية الجودة وبأسعار معقولة نسبيًا.

وفقًا لتعريف منظمة الصحة العالمية ، فإن مصطلح "عام" يعني دواء يستخدم في الممارسة الطبية بالتبادل مع دواء مبتكر (أصلي) ، يتم إنتاجه ، كقاعدة عامة ، دون ترخيص من الشركة المنشئة ويباع بعد انتهاء صلاحية براءة الاختراع أو غيره حقوق حصرية.

يجب أن يستوفي الدواء العام المعايير التالية:

• تحتوي على نفس العنصر النشط مثل الدواء الأصلي ؛
• لديهم نفس التوافر البيولوجي ؛
• يتم إنتاجها بنفس شكل الجرعة ؛
• الحفاظ على الجودة والكفاءة والسلامة ؛
• ليس لديهم حماية براءات الاختراع ؛
• لها تكلفة أقل مقارنة بالعقار الأصلي ؛
• يتوافق مع متطلبات دستور الأدوية ، ويتم إنتاجه وفقًا لشروط ممارسات التصنيع الجيدة (GMP) ؛
• لها نفس مؤشرات الاستخدام والاحتياطات.

كما تظهر الممارسة السريرية ، فإن الأدوية التي تحتوي على نفس المكونات النشطة في نفس الأشكال والجرعات الصيدلانية ، ولكن يتم إنتاجها في مؤسسات مختلفة ، يمكن أن تختلف اختلافًا كبيرًا في كل من فعاليتها العلاجية وفي تواتر التفاعلات الضائرة المنصوص عليها في التعليمات الخاصة باستخدامها الطبي.

يعرّف توجيه الاتحاد الأوروبي رقم 2001/83 أيضًا المنتجات المماثلة بشكل أساسي. يكون المنتج الطبي مشابهًا بشكل أساسي للمنتج الأصلي إذا كان يفي بمعايير نفس التركيب الكمي والنوعي فيما يتعلق بالمواد الفعالة ، ونفس شكل الجرعات ومتكافئًا بيولوجيًا إذا كان فقط مع نقطة علميةليس من الواضح أنه يختلف عن الدواء الأصليفيما يتعلق بالسلامة والفعالية.

واحدة من القضايا الرئيسية لكل من الطبيب والمريض هي مشكلة قابلية تبادل الأدوية الجنيسة والأصلية.

يهتم المجتمع الدولي والخدمات الصحية الوطنية بالتطوير والتنفيذ العملي للمعايير القائمة على أساس علمي لتقييم فعالية وسلامة الأدوية الجنيسة التي تنتجها مختلف الشركات.

وفقًا للمفاهيم الحديثة ، يعتمد امتثال العلامة التجارية العامة والعلامة التجارية على ثلاثة مكونات أساسية ، تم تحديدها على أنها التكافؤ الصيدلاني والدوائي والعلاجي.

في الدول الأوروبية ، تعتبر الأدوية كذلك مكافئ صيدلانيًاإذا كانت تحتوي على مواد فعالة متشابهة بنفس الكمية وبنفس شكل الجرعة ، فإنها تلبي متطلبات نفس المعايير أو معايير مماثلة.

وفقًا للتعريف الأمريكي ، تحتوي المنتجات الطبية المكافئة صيدلانيًا على نفس المكونات النشطة في نفس شكل الجرعة ، وهي مخصصة لنفس طريقة الإعطاء وهي متطابقة في قوة التأثير أو تركيز المواد الفعالة.

ومع ذلك ، فإن العوامل المكافئة صيدلانيًا لن تكون بالضرورة مكافئة علاجيًا ، أولاً. تلك ، بعد استخدامها في نفس الجرعة المولية ، يكون التأثير من وجهة نظر الفعالية والأمان هو نفسه تقريبًا. لذلك ، مسجلة في الاتحاد الروسيالاريثروميسين عند تناوله عن طريق الوريد تردد عاليتسبب مضاعفات التخثر ، بينما في أوروبا ، يستخدم إريثروميسين أبوت على نطاق واسع للإعطاء عن طريق الوريد ، بينما يعتبر أكثر المضادات الحيوية من الماكروليد أمانًا للتسريب في الوريد.

تلعب السواغات دورًا مهمًا في سلامة استخدام المخدرات. عند إنشاء الأدوية الجنيسة ، يجب أن يكون مطلوبًا الحفاظ على التركيب الأصلي للسواغات ، والتي ، مع ذلك ، ليست معروفة دائمًا. يتم تنظيم استخدام المكونات المساعدة في الأدوية الجنيسة على أساس توصيات منظمة الصحة العالمية.

عند التقييم معادلة حركية الدواء (أو التكافؤ الحيوي)تتم مقارنة خصائص امتصاص وتوزيع الأدوية في جسم الإنسان. وفقًا لتعريف منظمة الصحة العالمية ، "يعتبر منتجان دوائيان متكافئين بيولوجيًا إذا كانا متكافئين صيدلانيًا ، ولهما نفس التوافر البيولوجي ، وعند إعطائهما بنفس الجرعة ، يوفران الفعالية والأمان المناسبين".

تختلف التعريفات المستخدمة في دول الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة اختلافًا طفيفًا.

وفقًا للصيغة الأوروبية ، يكون منتجان دوائيان متكافئين بيولوجيًا إذا كانا مكافئين صيدلانيًا أو بديلًا وإذا كان التوافر البيولوجي (معدل الامتصاص ومدى الامتصاص) بعد الإعطاء بنفس الجرعة المولية مشابهًا لدرجة أن فعاليتهما وسلامتهما تكونان إلى حد كبير نفس.

وفقًا للتعريف الأمريكي ، فإن الأدوية المتكافئة بيولوجيًا هي أدوية مكافئة صيدلانيًا أو أدوية بديلة صيدلانيًا لها توافر حيوي مماثل عند اختبارها في ظل ظروف تجريبية مماثلة.

تعتبر دراسة التكافؤ الحيوي (بالنسبة للأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم) اختبارًا للتوافر البيولوجي المقارن. لكل دواء تجريبي ، يجب تحديد المعلمات الحركية الدوائية الرئيسية التي تميز اكتمال الامتصاص: المنطقة الواقعة تحت منحنى وقت التركيز (AUC) ، ومعدل الامتصاص (C max ، T max) ومعدل إفراز المادة الفعالة ( K el ، T 1/2) ... لاستنتاج عدم وجود اختلافات في هذه المعلمات ، يتم استخدام تحليل التباين وحساب 90 ٪ من فترات الثقة. لتأكيد التكافؤ ، يجب ألا تتجاوز فترات الثقة 90٪ لمعلمات التوافر البيولوجي لعقار الدراسة -80 و + 125٪ من معلمات الدواء المرجعية.

من المهم ملاحظة أنه لا يمكن الحديث عن التكافؤ الحيوي للأدوية إذا لم يكن معروفًا على وجه اليقين مكان وكيفية إنتاج الدواء. إذا لم يكن هناك يقين من أن موقع الإنتاج حيث يتم إنتاج هذا الدواء يتوافق مع متطلبات GMP ، فلا جدوى من دراسة التكافؤ الحيوي ، مثل التجارب السريرية الأخرى ، لأن جودة الأدوية لا يتم الحفاظ عليها من دفعة إلى أخرى. بالمعنى العالمي ، فإن ممارسات التصنيع الجيدة (GMP) هي عبارة عن "ترسيخ" الجودة في الدواء خطوة بخطوة ومنهجية. في هذا الصدد ، فإن دراسة التكافؤ الحيوي ليست سوى جزء من نظام مشتركضمان جودة الأدوية.

يجب أن يكون لجميع الأدوية الجنيسة تكافؤ حيوي مثبت ، لأنه ، من الناحية النظرية ، يمكن فقط للأدوية المتكافئة بيولوجيًا أن يكون لها نفس الفعالية السريرية وملامح السلامة.

في عام 1984 ، وقع رئيس الولايات المتحدة قانونًا يطالب إدارة الغذاء والدواء (FDA) بإتاحة قائمة الأدوية المعتمدة التي تصرف دون وصفة طبية للجمهور. كان هذا القانون أول من أدخل افتراضًا جديدًا بأن الأدوية المتكافئة بيولوجيًا مكافئة علاجيًا وبالتالي قابلة للتبادل. الإصدار المنتجات الدوائية المعتمدة مع تقييمات المعادلة العلاجية- القائمة التي تسمى عادة الكتاب البرتقالي- يحدد الأدوية المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء بناءً على سلامتها وفعاليتها. فيما يتعلق بحالة "الكتاب البرتقالي" ، تجدر الإشارة إلى أنه عند الإبلاغ عن تقييمها للتكافؤ العلاجي للأدوية باستخدام القائمة ، تقدم إدارة الغذاء والدواء توصياتها إلى الجمهور والمتخصصين والهيئات المعتمدة المختارة. المنتجات الطبية... لا ينبغي اعتبار مثل هذا التقييم بمثابة حظر على استخدام عقار أو آخر ، أو كدليل على أن أحدهما مفضل على الآخر. بالنسبة للجزء الأكبر ، لا يفيد الكتاب البرتقالي في التمييز بين الأدوية متعددة المصادر فيما بينها ، ولكنه يوضح ما إذا كانت الأدوات المتاحة قد نجحت في حل مشكلة إثبات تكافؤها العلاجي مع دواء مرجعي أم لا. التكافؤ العلاجي هو حكم علمي ، في حين أن ممارسات الاستبدال العامة التي تهدف إلى توفير التكاليف تستند أيضًا إلى الاعتبارات الاجتماعية والاقتصادية.

يرجع الكتاب البرتقالي إلى حقيقة أنه من أجل توفير المال في نظام الرعاية الصحية ، أصدرت جميع الولايات الأمريكية تقريبًا قوانين و / أو لوائح لتشجيع الاستبدال العام. يتطلب تنفيذ هذه القوانين إنشاء قائمة إيجابية أو سلبية من الأدوية (تلك التي يمكن أو لا يمكن أن تحل محل الدواء الأصلي). أنشأ أخصائيو إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) كتيبًا واحدًا من الأدوية ، حيث تم تقديم تقييم التكافؤ العلاجي للأدوية في شكل رمز حرف. يتيح لك نظام رموز الحروف الذي يصف التكافؤ العلاجي تحديد ما إذا كان التكافؤ الحيوي لدواء معين مع الدواء المرجعي (الحرف الأول) قد تم إنشاؤه بسرعة ، والحصول على معلومة اضافيةعلى تقييم FDA (الحرف الثاني). يتم تحديد الفئتين الرئيسيتين اللتين يمكن تصنيف الأدوية الجنيسة إليهما بالحرفين A و B.تشمل الفئة (أ) الأدوية المعادلة علاجيًا للمنتجات الأخرى المكافئة صيدلانيًا والتي:

• لا توجد مشاكل تكافؤ حيوي معروفة أو مشتبه بها ؛ تم تحديدها بواسطة الأحرف AA أو AN أو AO أو AP أو AT ، اعتمادًا على شكل الجرعة ؛
• يمكن حل مشاكل التكافؤ الحيوي الفعلية أو المحتملة من خلال الأدلة الكافية على التكافؤ الحيوي ؛ في مثل هذه الحالات ، يتم استخدام التسمية AB.

يشير الرمز B إلى الأدوية التي تعتبرها إدارة الغذاء والدواء حاليًا غير مكافئة علاجيًا للمنتجات الأخرى المكافئة صيدلانيًا ، أي أن مشاكل التكافؤ الحيوي الفعلية أو المحتملة لا يمكن حلها من خلال إنشاء التكافؤ الحيوي بشكل كافٍ. غالبًا ما تكمن المشكلة في شكل جرعة معينة ، وليس في العنصر النشط. في مثل هذه الحالات ، تكون التعيينات BC أو BD أو BE أو BN أو BP أو BR أو BS أو BT أو BX أو B.

في وقت من الأوقات ، نشرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) مسودة مبادئ توجيهية حول أنشطة شركات الأدوية ، وكذلك الشركات التي يملكها أو يتأثر بها الموزعون (ما يسمى الرعاة) للمنتجات الطبية. ترجع الحاجة إلى عقد جلسات استماع عامة ومناقشة المشروع إلى حقيقة أن الأفراد والجماعات ناشدوا المجالس التشريعية للولاية ، والمنظمات الصيدلانية ، وكذلك لجان مراقبة المخدرات ، معربين عن القلق بشأن مشكلة قابلية تبادل بعض الأدوية ، على وجه الخصوص الأدوية ذات المؤشر العلاجي المحدود. لقد كانوا مهتمين بشكل خاص بما إذا كانت مؤشرات السلامة والفعالية لهذه الأدوية ستتغير إذا بدأوا ، بدلاً من دواء من مصنع معروف ، في استخدام دواء معترف به من قبل إدارة الغذاء والدواء باعتباره مكافئًا علاجيًا ، ولكن ليس محميًا بعلامة تجارية مسجلة . تم نشر رسالة من مفوض الصحة التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية ستيوارت إل.نايتينجيل لتوضيح هذا الموضوع في عام 1998. فيما يلي ملخصه: "بناءً على تحديد التكافؤ العلاجي للأدوية ، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بيانًا:

• لا يلزم إجراء اختبارات سريرية إضافية عند استبدال دواء لشركة معروفة بدواء بعلامة تجارية غير مسجلة ؛
• لا يلزم اتخاذ احتياطات خاصة عند تغيير الصيغة أو عملية تصنيع الدواء ، بشرط أن تتم الموافقة على هذه التغييرات من قبل إدارة الغذاء والدواء وفقًا لقوانين ولوائح إدارة الغذاء والدواء ؛
• كما هو مبين في الكتاب البرتقالي ، تعتقد إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أن الأدوية التي تم العثور على مكافئتها علاجيًا سيكون لها نفس التأثير السريري ، بغض النظر عما إذا كان الدواء معروفًا أم جديدًا ؛
• ليست هناك حاجة لمعالجة أي فئة من الأدوية على أنها متميزة عن فئة أخرى إذا كانت إدارة الغذاء والدواء قد حددت التكافؤ العلاجي للأدوية المعنية ".

وفقًا لإدارة الغذاء والدواء ، مكافئ علاجيتعتبر الأدوية التي تفي بالمتطلبات العامة التالية:

أ) تم إثبات فعاليتها وسلامتها ؛

ب) أنها متكافئة صيدلانيًا ، وهي:

• تحتوي على نفس الكمية من المكونات النشطة المتطابقة في نفس شكل الجرعة ومخصصة لطريقة واحدة للإعطاء ؛
• تلبية متطلبات القوة والجودة والنقاء والهوية ؛

ج) تكافئ بيولوجيًا ، وهي:

• لا توجد مشاكل تكافؤ حيوي معروفة أو محتملة وتفي بمعيار المختبر ، أو
• إذا كان من الممكن التخلص من المشاكل المعروفة أو المحتملة عن طريق إجراء دراسات التكافؤ الحيوي ؛

د) تعليمات كافية في التعليمات ؛

هـ) تم إنتاجه وفقًا لمتطلبات GMP.

وفقًا لتعريف منظمة الصحة العالمية ، يعتبر دواءان مكافئان علاجيًا إذا كانا متكافئين صيدلانيًا ، ولهما نفس التوافر البيولوجي للدواء ، وبعد تناول نفس الجرعة المولية ، يوفر عملهما الفعالية والأمان المناسبين.

وبالتالي ، فإن التكافؤ العلاجي هو مطلب أساسي للتبادل الدوائي.

يعد تحديد التكافؤ الحيوي للأدوية هو المعيار الرئيسي لمراقبة الجودة الطبية الحيوية للأدوية الجنيسة ، المعتمدة لدول الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة الأمريكية والاتحاد الروسي ، إلخ.

يُعتقد أنه إذا تم إثبات التكافؤ الحيوي للأدوية ، فلا داعي لإجراء تجارب سريرية إضافية للأدوية الجنيسة ، حيث يشير وجود التكافؤ الحيوي إلى أن جميع مؤشرات فعالية وسلامة عقار الدراسة قابلة للمقارنة.تجارب التكافؤ الحيوي هي تجارب سريرية يُشار فيها إلى متطوعين أصحاء أو مرضى من أجل المنتج الطبي للدراسة.

يتم تنظيم تقييم التكافؤ الحيوي للأدوية الجنيسة بشكل صارم من خلال المعايير الدولية والوطنية ذات الصلة. حاليًا في أوكرانيا ، نظرًا للتوسع المكثف في سوق الأدوية ، تزداد المنافسة بين نظائرها من الأدوية من مختلف الإنتاج. لم يتم إثبات التكافؤ الحيوي للعديد منها (خاصة للأدوية المنزلية). لا يمكن أن توفر التجارب السريرية التي أجريت على برنامج محدود من هذه الأدوية دائمًا معلومات موضوعية كافية حول فعاليتها وسلامتها.

الخامس القواعد الارشاديةمنظمة الصحة العالمية لتحديد قابلية تبادل الأدوية المماثلة المتاحة من مصادر مختلفة (ما يسمى بالأدوية متعددة المصادر) ، من الملاحظ أن يستخدم التكافؤ الحيوي بشكل شائع لتأكيد التكافؤ العلاجي... في نفس الوقت ، هذا ممكن أيضًا طرق أخرى، يسمى:

1. التحديد المقارن للخصائص الدوائية (على سبيل المثال ، اتساع حدقة العين ، والتغيرات في معدل ضربات القلب ، أو ضغط الدم) عندما تكون الاستجابة الديناميكية الدوائية أسهل في القياس أو أكثر موثوقية من المعلمات الحركية الدوائية ، أو للأدوية العمل المحلي;
2. التجارب السريرية المقارنة في نطاق محدود ، عندما لا تقدم دراسات الحرائك الدوائية ولا دراسات الديناميكا الدوائية دليلًا قاطعًا ؛
3. الاختبارات في المختبر ، على سبيل المثال ، تحديد اختبار الذوبان لشكل جرعة ، بما في ذلك في شكل ملف تعريف انحلال تم إنشاؤه في عدة نقاط.

أخيرًا ، في بعض الحالات ، لا يلزم وجود دليل خاص على التكافؤ العلاجي ، على سبيل المثال ، بشرط أن تتوافق جميع المؤشرات الكيميائية (على سبيل المثال ، ملف تعريف الشوائب) ، والمستحضرات الصيدلانية (على سبيل المثال ، الاستقرار) والتصنيع (GMP) مع تلك الخاصة بالمعيار المختار . بمعنى آخر ، يُعتقد أنه في هذه الحالات ، فإن مطابقة المعايير التقنية في حد ذاته يضمن التكافؤ العلاجي. في جميع الحالات يأتيعلى التجارب المقارنة مع الأدوية ، والتي ثبت فعاليتها العلاجية.

بناءً على ما سبق ، من الواضح أن يشمل التكافؤ العلاجي المعادلة الصيدلانية وأحد المعايير:

• دراسة التكافؤ الحيوي في البشر ؛
• البحث في الديناميكا الدوائية في البشر.
• التجارب السريرية
• اختبار الذوبان في المختبر (في بعض الحالات).

يعتمد الإنتاج العام ومراقبة الجودة أيضًا على السواغات. يجب أن تكون متطلباتهم هي نفسها بالنسبة للمادة الفعالة. أي تغيير في تركيبة الحشو أو غلاف الدواء يمكن أن يغير بشكل كبير من جودة الدواء ، وتوافره البيولوجي ، ويؤدي إلى ظواهر سامة أو حساسية.

ينطبق مفهوم التكافؤ العلاجي فقط على الأدوية التي تحتوي على نفس المكونات النشطة ولا ينطبق على العوامل العلاجية المختلفة المستخدمة في نفس البيئة السريرية (على سبيل المثال ، الباراسيتامول وحمض أسيتيل الساليسيليك الموصوف للصداع).

يعتبر المنتج الطبي الذي يفي بالمعايير المذكورة أعلاه للتكافؤ العلاجي على هذا النحو ، حتى لو كان يختلف في بعض الخصائص ، مثل الشكل والمخاطر على الجهاز اللوحي والتعبئة والسواغات (بما في ذلك الأصباغ والمواد الحافظة) ومدة الصلاحية والحد الأدنى من الاختلافات في التعليمات (على سبيل المثال ، وجود معلومات محددة عن الحرائك الدوائية) ، وكذلك شروط التخزين.إذا كانت هذه الاختلافات مهمة في علاج مريض معين ، فقد يطلب الطبيب تحرير علامة تجارية معينة من الصيدلية. بصرف النظر عن هذا القيد ، تعتقد إدارة الغذاء والدواء أن الأدوية المصنفة على أنها مكافئة علاجيًا يمكن استبدالها بالاعتماد الكامل على تأثير الاستبدال وملف الأمان المتوقع من الدواء الموصوف.

يجب أن أعترف أن في كل من دول الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة ، يشكك العديد من الخبراء في معادلة الحرائك الدوائية باعتبارها الطريقة الوحيدة لتقييم قابلية تبادل الأدوية.يشير عدد من المنشورات إلى أوجه قصور منهجية كبيرة في دراسة التكافؤ الحيوي للأدوية ، والتي يمكن أن تؤدي إلى حقيقة أنه لن يتم تحديد الاختلافات الحالية بين الأدوية ذات العلامات التجارية والعقاقير العامة. وفقًا للمتطلبات الأوروبية ولوائح إدارة الغذاء والدواء ، يمكن أن تختلف المعلمات الحركية الدوائية الفردية بنسبة تصل إلى 20٪. يُعتقد أن التقلبات في تركيز المكون النشط في بلازما الدم ضمن النطاق من -20 إلى + 25 ٪ غير مهمة سريريًا ، ومع ذلك ، بالنسبة للمرضى المسنين أو الفئات الضعيفة الأخرى من المرضى ، حتى هذه التغييرات الطفيفة في تركيز قد يزيد الدواء من المخاطر آثار جانبية.

من المفترض ، على سبيل المثال ، أن بعض القيود قد تترافق مع وجود أدوية تتميز بنطاق صغير نسبيًا من تركيزات الأدوية العلاجية في بلازما الدم (بعض مضادات الاكتئاب - باروكسيتين ، فلوكستين ، سيتالوبرام) و / أو الحرائك الدوائية غير الخطية (المحاكاة المعيارية و الأدوية المضادة للصرع).

في هذه الحالة ، حتى التغييرات الصغيرة في هذه المعلمة ، والتي تقع ضمن الحدود المقبولة لاختبار التكافؤ الحيوي (من -20 إلى + 25٪) ، قد تكون مهمة بالنسبة لـ الفعالية السريريةو / أو قابلية.

بالتالي، اختلافات كبيرة محتملة في خصائص الأدوية ذات العلامات التجارية والأدوية العامة... على سبيل المثال ، مع قيم التكافؤ الحيوي أقل من 100٪ ، قد يكون الدواء غير فعال. على العكس من ذلك ، مع زيادة المؤشر قيد الدراسة ، ينبغي توقع زيادة في عدد الآثار الجانبية. تثير القلق بشكل خاص الأدوية ذات المؤشر العلاجي المنخفض (الفرق بين الحد الأدنى للجرعة الفعالة من الدواء والجرعة السامة القصوى) - الديجوكسين ، الفينيتوين ، الكاربامازبين ، السيكلوسبورين ، الوارفارين. تتطلب هذه الحالة متطلبات أكثر صرامة وأوسع لدراسات الحرائك الدوائية. تمت مناقشة مسألة تقليل الاختلافات في المعلمات إلى 10-15 ٪ ، مما سيقلل من عدد الأدوية ذات المعلمات الحركية الدوائية.

يتم فرض قيود أخرى على استخدام نتائج اختبار التكافؤ الحيوي من خلال وجود أدوية (سيرترالين ، فلوكستين ، كلوربرومازين ، كلوزابين) مع تباين كبير في المعلمات الحركية الدوائية ، والتي تعتمد بشكل خاص على تعقيد عمليات التمثيل الغذائي للدواء (نظام السيتوكروم ، وجود عدة طرق للإفراز ، إلخ.). يمكن أن يكون هذا التباين "داخل الفرد" في الطبيعة. في إحدى الحالات ، يرتبط ، على سبيل المثال ، بتعدد الأشكال الوراثي للسيتوكرومات ، والذي لوحظ في مجموعات مختلفة من السكان ، وفي الحالة الأخرى ، بالحالة الوظيفية لهذه الإنزيمات ، والتي تتغير في نفس الشخص تحت تأثير عوامل خارجية مختلفة (على سبيل المثال ، استخدام عصير الجريب فروت). وبالتالي ، فإن نتائج اختبار التكافؤ الحيوي الذي تم إجراؤه على مجموعة صغيرة من المتطوعين الذين تناولوا نظامًا غذائيًا مشابهًا قد لا تكون صالحة في بيئة سريرية حقيقية.

الميل إلى استخدام جرعة يومية واحدة من الأدوية أثناء دراسات التكافؤ الحيوي يُنظر إليه أيضًا بشكل حاسم.

من المعروف أن العديد من الأدوية (الأميودارون ، أدوية الديجيتال ، المؤثرات العقلية) توصف عدة مرات خلال فترة زمنية معينة ، وللحصول على تأثير سريري ، يلزم تحقيق تركيز ثابت (علاجي) للدواء في بلازما الدم و / أو الأنسجة ، والتي يمكن أن تكون أعلى بكثير من تلك المستخدمة في دراسات التكافؤ الحيوي لدى متطوعين أصحاء.

كما يجب أن يؤخذ في الاعتبار ذلك في الحياة الواقعية الممارسة السريريةالأدوية الجنيسة وقت طويليتم قبول المرضى من مختلف الأعمار والجنس ووزن الجسم ، وغالبًا ما يعانون من أمراض مرضية (مصاحبة). في مثل هذه الحالة ، يمكن أن تختلف خصائص الحرائك الدوائية للأدوية ذات العلامات التجارية والعقاقير العامة ، بسبب وجود اختلافات كيميائية صغيرة بينهما ، بشكل كبير. يكتسب علم الأمراض قيمة معينة. الجهاز الهضمي... المرضى الذين يعانون من هذا المرض لديهم ما يكفي آلية معقدةمن السهل أن ينزعج امتصاص الدواء. في الوقت نفسه ، حتى الاختلافات الطفيفة في التركيب الكيميائي للأدوية ذات العلامات التجارية والعقاقير العامة يمكن أن تؤدي إلى انتهاك التكافؤ الحيوي.

على وجه الخصوص ، قد تنشأ حالة عندما يمكن أن تؤثر التركيبات الخاملة (الحشوات) المستخدمة في الأدوية الجنيسة ، عند تناولها بجرعة واحدة ، دون التأثير على امتصاص الأدوية وتوزيعها واستقلابها ، مع الاستخدام المطول. الحالة الوظيفيةالجهاز الهضمي أو الكبد أو الكلى بطريقة تجعل التكافؤ الدوائي للأدوية ضعيفًا بشكل كبير.

على سبيل المثال ، يمكننا الاستشهاد بتركيبات مختلفة من سواغات مستحضرات النيكرجولين الأصلية والعامة ، والتي تستخدم على نطاق واسع من قبل المرضى من مختلف الأعمار ، بما في ذلك المرضى المسنين ، الذين يعانون في كثير من الأحيان من مجموعة واسعة من الأمراض المصاحبة للأعضاء الداخلية.

هناك مشكلة أخرى مرتبطة بوجود أمراض جسدية مصاحبة ، مما يعقد بشكل كبير الاستخدام السريري لنتائج اختبار التكافؤ الحيوي. على عكس المتطوعين الأصحاء ، غالبًا ما يُجبر المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة على تناول العديد من الأدوية الجسدية ، على وجه الخصوص ، تعزيز أو إضعاف التمعج ، مما يؤثر على تدمير الدواء في الأمعاء. من الممكن أن يكون هذا التأثير غامضًا بسبب الاختلافات الموجودة ، وإن كانت ضئيلة ، في التركيب الكيميائي للأدوية الأصلية والعقاقير. وفقًا لذلك ، تنشأ شروط لتغيير التكافؤ الحيوي لهذه الأدوية.

الاعتراضات التي نوقشت ليست مجرد اعتبارات نظرية. في المنشورات ذات الصلة ، هناك الكثير من المعلومات حول نتائج التحقق المتقاطع من التكافؤ الحيوي للأدوية المختلفة. تشير هذه البيانات إلى أن نسبة كبيرة من الأدوية الجنيسة تفشل في مثل هذا الاختبار. لذلك ، أجريت في المملكة المتحدة في 1995-1996. وجد تحليل 2427 من الأدوية الجنيسة 228 فروقًا ذات دلالة إحصائية. لم يتم الحصول على بيانات أقل إثارة للدهشة في الولايات المتحدة. وجدت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) أن ما يصل إلى 20٪ من العلامات التجارية والأدوية العامة المتوفرة في الدولة ليست مكافئة بيولوجيًا ، وبالتالي لا يمكن استبدالها.

يتم إعطاء أمثلة على عدم التكافؤ السريري لمستحضرات إنالابريل. تبين أن الفعالية السريرية في تحقيق مستوى ضغط الدم المستهدف في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني لأربعة أنواع من إنالابريل من الشركات المصنعة المعروفة كانت أقل من فعالية الدواء الأصلي (Renitek ، MSD). الأدوية التي تم فحصها كانت مكافئة من الناحية الدوائية لـ Renitek. بناءً على النتائج التي تم الحصول عليها ، استنتج المؤلفون أن الأدوية المستنسخة من إنالابريل لم تكن نفس التكافؤ العلاجي.

تم الإبلاغ عن عدم المساواة العلاجية للإنداباميد الأصلي (Arifon ، Servier) والأدوية الخاصة به في مرضى ارتفاع ضغط الدم الشرياني بواسطة V. بيتروف وآخرون. ، بينما تزامنت خصائص الحرائك الدوائية للأدوية التي تمت مقارنتها.

تكافؤ الأدوية الجنيسة له أهمية خاصة بالنسبة للأدوية المضادة للميكروبات ، حيث أن النشاط المنخفض لمضادات الميكروبات يمكن أن يؤدي إلى انخفاض في الفعالية السريرية للعلاج ، وهو أمر مهم بشكل خاص في علاج المرضى المصابين بأمراض خطيرة ، والانتشار السريع للأشكال المقاومة للميكروبات. أظهرت دراسة حديثة للنشاط الفطري للفلوكونازول الأصلي (ديفلوكان ، فايزر) والأدوية أن نشاط الأدوية المضادة أنواع مختلفةفطريات جنس المبيضات أقل مرتين من فطر Diflucan. علاوة على ذلك ، كانت الأدوية الجنيسة مكافئة بيولوجيًا للعقار الأصلي.

توفر إحدى المنشورات بيانات عن تحليل مقارن لجودة الكلاريثروميسين الأصلي الذي أنتجته شركة أبوت و 40 من الأدوية الجنيسة من 13 دولة في آسيا وأمريكا اللاتينية. اتضح أنه في 8 مستحضرات لم يكن محتوى المادة الفعالة مطابقًا لمعايير المطور ، ففي 28 نوعًا من الأدوية كانت كمية المكون النشط المنطلق عند الذوبان أقل بكثير من تلك الموجودة في الأصل ، على الرغم من أن جميعها تحتوي على الكمية المناسبة. تخصيص. من بين الأدوية الأربعين ، تجاوز 24 دواء حد 3٪ الذي أوصت به شركة أبوت للشوائب.

زادت كمية الجسيمات الصلبة في 4 مستحضرات سيفوتاكسيم عامة بمقدار 10 مرات مقارنة بالعقار الأصلي (كلافوران ، هويشت). يمكن لهذه الجسيمات الموجودة في الأدوية الجنيسة أن تعطل دوران الأوعية الدقيقة في الأنسجة الإقفارية وتساهم في تطور متلازمة الضائقة التنفسية وفشل الأعضاء المتعددة في المرضى الخطرين.

تقدم الأدبيات نتائج مقارنة كلوزابين ذي العلامات التجارية والعامة (كلوزاريل ، نوفارتيس فارماسيوتيكالز وكلوزابين ، زينيث جولدلاين فارميسيكوتيكالز). في سياق الدراسة ، وجد أن التناقض بين هذه المؤثرات العقلية من حيث المعلمات الدوائية لوحظ في 40٪ من مرضى الفصام.

تم الكشف عن اختلافات كبيرة في التكافؤ الحيوي بين الأدوية ذات العلامات التجارية أميتريبتيلين هيدروكلوريد ، هيدروكلوريد نورتريبتيلين ، ديسيبرامين ، تريميبرامين ماليات والأدوية الخاصة بهم.

تم إجراء أكثر من 100 دراسة حول التكافؤ الحيوي لمختلف الأدوية الجنيسة لمستحضرات الفينيتوين وحمض الفالبرويك ، حيث تم العثور على اختلافات كبيرة في المعلمات الحركية الدوائية للأدوية الأصلية والعقاقير.

عند الحديث عن التكافؤ العلاجي ، ينبغي ذكر الدراسة التي أجراها R. حاله عقليهالذين كانوا في مدرسة داخلية نفسية وعصبية ، وصفوا كلوزابين بأنه عام. يتم التأكيد على أن هذا التغيير في العلاج تم إجراؤه بشكل غير متوقع من قبل الصيدلية ولم يعرف عنه الأطباء ولا الطاقم الطبي في المؤسسة. كانت مفاجأة كاملة بالنسبة لهم أن المرضى قد استأنفوا العلاج الاضطرابات الذهانية، تتطلب شدتها في 5 حالات من أصل 7 إجراءات عاجلة لنقل المرضى إلى مستشفى للأمراض النفسية. تم الإبلاغ عن حالة مماثلة عند التحول من عقار باروكستين (Paxil) إلى عامه.

في دراسة استقصائية حديثة لأطباء الأعصاب (301 مشاركًا) الذين يعملون في الولايات المتحدة ، وجد أنه عند التحول من الأدوية المضادة للصرع ذات العلامات التجارية إلى الأدوية الجنيسة ، لاحظ 204 (67.8٪) استئناف النوبات ، لاحظ 168 (55.8٪) منهم زيادة في الآثار الجانبية ...

هناك 11 حالة فقدت فيها السيطرة على نوبات الصرع بعد استبدال لاموتريجين ذي العلامات التجارية بأدويةها.

نتيجة لهذه الدراسات ، في عدد من البلدان ، بما في ذلك النرويج ، تم اتخاذ قرارات تحد من نقل المرضى من الأدوية المضادة للصرع ذات العلامات التجارية إلى الأدوية الجنيسة ، وفي ألمانيا لا يوصى بهذا الإجراء بشكل عام.

أظهر عدد من الدراسات الخاضعة للرقابة أنه عند التحول من دواء كاربامازيبين ذي العلامة التجارية إلى دواءه العام ، هناك استئناف مفاجئ للنوبات.

ورقة أخرى ، نُشرت في المجلة الأمريكية لأمراض القلب في مايو 2000 ، تستشهد برأي 64 خبيرًا في الفيزيولوجيا الكهربية ، أعضاء في جمعية أمريكا الشمالية لتحفيز الفيزيولوجيا الكهربية ، الذين أبلغوا عن 32 حالة من عدم انتظام ضربات القلب (الرجفان البطيني ، عدم انتظام دقات القلب البطيني ، الرجفان الأذيني وعدم انتظام دقات القلب الأذيني) لاستبدال عقار الأميودارون المضاد لاضطراب النظم ذي العلامات التجارية (كوردارون ، سانوفي سينثيلابو) بأدوية أخرى.

وتجدر الإشارة إلى أن هناك أيضًا منشورات حول التكافؤ العلاجي للأدوية الأصلية والجنيسة. فحصت دراسة عشوائية مزدوجة التعمية مجموعتين متوازيتين من المرضى الخارجيين المصابين بالفصام المزمن الذين يتلقون ديكانوات فلوفينازين ذو علامة تجارية. تم تحويل المجموعة الأولى إلى دواءها العام ، وتركت المجموعة الثانية للدواء الأصلي. بعد 12 أسبوعًا ، لم يكن هناك تغيير كبير في الحالة في كلا المجموعتين ، كما هو محدد بمقياس خاص للمتلازمة الإيجابية والسلبية.

نتحدث عنه الأمراض المزمنة، وتجدر الإشارة إلى أن العديد منها يميل إلى التكرار. في ضوء ذلك ، تنص التوصيات الحالية على وقف العلاج الداعم طويل الأمد. في الممارسة العملية ، غالبًا ما يتم ملاحظة الموقف عندما يتم تنفيذ العلاج الوقائي ، الذي يتم إجراؤه في أغلب الأحيان في المستشفى ، باستخدام عقار أصلي. في وقت لاحق ، بعد خروج المريض من المستشفى ، غالبًا ما يتم استبدال هذا الدواء بعامه بسبب اعتبارات "اقتصادية". في ضوء البيانات المقدمة أعلاه ، من الواضح أن الاستبدال المدروس ممكن فقط إذا كانت هناك ثقة في المعادلة الصيدلانية والحركية الدوائية والعلاجية للأدوية الأصلية والمستنسخة.

هناك تقارير تفيد بأن إدخال الأدوية الجنيسة في سوق الأدوية لا يؤدي دائمًا إلى خفض تكاليف الرعاية الصحية المباشرة. حللت دراسة كندية حديثة أن الفرق 11٪ في معدلات الانتكاس الذي لوحظ مع الكلوزابين العام مقابل كلوزابين الأصلي ينفي ميزة التكلفة العامة. تم الحصول على بيانات مماثلة للأدوية المضادة للصرع.

البيانات المذكورة أعلاه ، مثل العديد من البيانات الأخرى ، في رأي كبير الصيدلة السريرية في وزارة الصحة في الاتحاد الروسي ، البروفيسور Yu.B. بيلوسوف ، يبدد الأسطورة حول رخص الأدوية الجنيسة ، لأن تكاليف استخدامها أعلى بكثير مما هي عليه عند استخدام الأدوية الأصلية. على عكس الادعاءات الشائعة بأن الأدوية الجنيسة تقلل من التكاليف المباشرة للعلاج ، وتعزز المنافسة وتخفض أسعار الأدوية ذات العلامات التجارية ، وحتى أنها تمثل إحدى الطرق لإدخال تقنيات طبية فعالة من حيث التكلفة في الممارسة السريرية ، فإن بعض الأبحاث الحديثة تشير إلى خلاف ذلك.

يعتقد العالم أن الانتقال من الأدوية غير المكلفة إلى الأدوية الأصلية مفيد لكل من المرضى والمجتمع ككل. ويعتقد أنه من غير المقبول نقل البيانات المتعلقة بالفعالية والأمان التي تم الحصول عليها من الأدوية الأصلية إلى نسخها. إن توافر المعلومات الكاملة حول الامتثال لمتطلبات ممارسات التصنيع الجيدة في إنتاج دواء نوعي ، وحرائكه الدوائية ومعادلته العلاجية مقارنة بالعقار الأصلي ، يجعل من المعقول البحث عن مزايا اقتصاديات الدواء لدواء عام. خلاف ذلك ، يمكن أن تؤدي مؤشرات الأسعار المواتية رسميًا إلى تكاليف إضافية ضخمة ، على سبيل المثال ، على معالجة غير المرغوب فيه آثار جانبية... وفقًا لـ Yu.B. Belousov ، الممارسة السائدة في الاتحاد الروسي ، السماح الاستخدام الطبيعام يعتمد فقط على بيانات التكافؤ الحيوي الخاص به غير صحيح. لتحديد التكافؤ العلاجي ، من الضروري إجراء تجارب سريرية محدودة وكبيرة على حد سواء لفعالية دواء عام في مرض معين، الدراسة الفعالية النسبيةالأدوية الأصلية والعامة باستخدام معايير نهاية واضحة. يعني التكافؤ العلاجي أيضًا تنظيم دراسات لملامح سلامة الأدوية الجنيسة مع مراقبة مكثفة في غضون 5 سنوات بعد تسجيل التأثيرات غير المرغوب فيها.

من الواضح أن الأدوية الأصلية ستعارض دائمًا الأدوية الجنيسة ، ولكن يجب أن تستند منافستها في سوق الأدوية إلى التقيد الصارم بمتطلبات الجودة لإنتاج كل من الأدوية الأصلية والعقاقير العامة ، وعلى نتائج تحليلات التكافؤ الحيوي ، وكذلك بيانات من التجارب السريرية. لذلك ، يجب أن يعتمد الاستخدام الواسع النطاق للأدوية الجنيسة في الممارسة السريرية على إرشادات واضحة متاحة للممارسين حول الأدوية ، والحركية الدوائية ، وقبل كل شيء ، التكافؤ العلاجي مع الأدوية الأصلية.

المراجع في الطبعة

يجب أن يفي المنتج الطبي العام بالمتطلبات التالية:

• · تحتوي على نفس المادة الفعالة في نفس شكل الجرعة والجرعة مثل المنتج الطبي الأصلي ؛
• · أن تكون متطابقة مع المنتج الطبي الأصلي من حيث قوة المفعول ؛
• · لها نفس المؤشرات لاستخدام المنتج الطبي الأصلي ؛
• يكون مكافئًا بيولوجيًا للعقار الأصلي (أي بعد تناوله عن طريق الفميجب أن يكون لنفس كمية الدواء نفس تركيز الدم مثل الدواء الأصلي).

إذا لم تكن المستحضرات مكافئة بيولوجيًا بسبب تقنيات التصنيع المختلفة و / أو وجود مكونات إضافية ومواد مالئة مختلفة ، فقد يكون هناك اختلاف (عدم التكافؤ) في تأثيرها العلاجي. لذلك ، عند مقارنة الأدوية من شركات مختلفة ، فإن المفاهيم الرئيسية في التوصيف الدوائي هي مفاهيم التكافؤ الحيوي ، التكافؤ الصيدلاني ، التكافؤ العلاجي البديل.

المنتجات الطبية المكافئة صيدلانيًا - المستحضرات بنفس شكل الجرعات ، والتي تحتوي على نفس المواد الفعالة بنفس المقدار ، وتفي بمتطلبات نفس المعايير أو ما شابهها. في الولايات المتحدة ، تعتبر المستحضرات الصيدلانية مكافئة إذا كانت تحتوي على نفس المكونات النشطة في نفس شكل الجرعة ، وكانت مخصصة لنفس طريقة الإعطاء ، وكانت متطابقة في الفعالية أو تركيز المواد الفعالة.

الأدوية البديلة الصيدلانية - المستحضرات التي تحتوي على نفس المادة الطبية ، ولكنها تختلف في الشكل الكيميائي لهذه المادة (هي أملاح أو إسترات أو مركبات مختلفة لهذه المواد) ، أو شكل جرعات أو قوة مفعولها.

أدوية التكافؤ الحيوي - الأدوية التي تعطي نفس تركيز المواد الفعالة في الدم وأنسجة الجسم عند تناول الأدوية بجرعات متساوية بنفس الطريقة.

في الاتحاد الأوروبي ، يعتبر منتجان دوائيان متكافئين بيولوجيًا إذا كانا معادلين صيدلانيًا أو بديلًا وإذا كان التوافر البيولوجي (معدل ومدى الامتصاص) بعد الإعطاء بنفس الجرعة المولية مشابهًا لدرجة أن فعاليتهما وسلامتهما متماثلتان إلى حد كبير.

في الولايات المتحدة ، تُعرَّف الأدوية المتكافئة بيولوجيًا على أنها أدوية مكافئة صيدلانيًا أو أدوية بديلة لها توافر حيوي مماثل عند اختبارها في ظل ظروف تجريبية مماثلة.

يعني التكافؤ الحيوي أن الأدوية الجنيسة المتكافئة بيولوجيًا مع الأصل توفر نفس التأثير الديناميكي الدوائي ، ونفس فعالية وسلامة العلاج الدوائي.

من الضروري إجراء دراسة التكافؤ الحيوي لتأكيد جودة الأدوية الجنيسة وامتثالها للعقار الأصلي.

من المفهوم أن الأدوية المتكافئة بيولوجيًا مكافئة علاجيًا.

الأدوية المكافئة علاجيًا - المستحضرات التي تحتوي على نفس المادة الفعالة أو المادة الطبية ، وفقًا لنتائج التجارب السريرية ، لها نفس الفعالية والأمان. عند تحديد التكافؤ العلاجي ، تتم مقارنة الدواء المدروس مع عقار تم بالفعل إثبات فعاليته وسلامته وتم التعرف عليه بشكل عام.

لا يمكن اعتبار المنتجات الطبية مكافئة علاجيًا إلا إذا كانت مكافئة صيدلانيًا. في مثل هذه الحالة ، من المتوقع أن يكون لها نفس التأثير السريري ونفس الأمان عند إعطائها للمرضى.

يرتبط مفهوم التوافر البيولوجي ارتباطًا وثيقًا بمفهوم التكافؤ الحيوي.

التوافر البيولوجي - جزء من الدواء يدخل في الدورة الدموية الجهازية خلال طريق الإعطاء خارج الأوعية.

مع الإعطاء داخل الأوعية الدموية ، يدخل الدواء تمامًا إلى مجرى الدم وتوافره الحيوي 100 ٪. مع طرق أخرى للإعطاء (حتى مع الحقن العضلي وتحت الجلد) ، فإن التوافر البيولوجي لا يصل أبدًا إلى 100 ٪ ، حيث يجب أن يمر الدواء عبر عدد من أغشية الخلايا البيولوجية (الغشاء المخاطي للمعدة والكبد والعضلات وما إلى ذلك) ، وجزء فقط يدخل منه تدفق الدم الجهازي. يعتمد تأثير الدواء إلى حد كبير على حجم هذا الجزء.

العوامل المؤثرة على التوافر البيولوجي:

• · طريقة تعاطي الدواء.
• · الخصائص الفرديةجسم المريض
• حالة الجهاز الهضمي ، من نظام القلب والأوعية الدمويةوالكبد والكلى.
• · العوامل الصيدلانية الحيوية (شكل الجرعات ، تكوين السواغات ، سمات تكنولوجيا إنتاج الدواء).

المستحضرات التي تحتوي على نفس المواد الطبية ، ولكن التي تنتجها شركات الأدوية المختلفة ، يمكن أن تختلف اختلافًا كبيرًا في التوافر البيولوجي. تؤدي الاختلافات في التوافر البيولوجي إلى اختلافات في الفعالية العلاجية واختلاف تواتر وشدة الآثار الجانبية.

الموضوع الفعلي

معادلة الأدوية المتكاثرة: الجوانب الصيدلانية

A. P. Arzamastsev، V. L. Dorofeev

موسكو الأكاديمية الطبيةمعهم. آي إم سيتشينوفا

اختبار الانحلال

اختبارات الحرائك الدوائية باهظة الثمن وتستغرق وقتًا طويلاً. لذلك ، في السنوات الاخيرةتتم مناقشة مسألة قابلية تطبيق اختبار "الذوبان" ، المعروف جيدًا من تحليل الأدوية الصيدلانية ، من أجل إثبات التكافؤ الحيوي للأدوية الجنيسة.

طبعا هناك مشكلة ارتباط بين نتائج التجارب المنفذة في المختبر و في فيفو, لأن مثل هذا الارتباط ليس من الممكن دائمًا تحديده. علاوة على ذلك ، على الرغم من الاختلافات الواضحة في معدل الإفراج في المختبر, قد لا يتم الكشف عن اختلافات كبيرة في التوافر البيولوجي ، والعكس صحيح - نفس مؤشرات اختبار "الذوبان" لا تحدد دائمًا التكافؤ الحيوي للأدوية. ومع ذلك ، فمن المعروف أنه في حالة عدم التكافؤ العلاجي للأدوية ، غالبًا ما يكون هناك اختلاف في معدل إطلاق المادة الفعالة من شكل الجرعات ، مما يؤدي إلى استخدام اختبار "الذوبان" كبديل عن اختبارات الحرائك الدوائية.

بالنسبة لأشكال الجرعات الفموية الصلبة (أقراص ، ذرات ، كبسولات ، حبيبات) ، يعد اختبار الذوبان أحد أهم معايير الجودة. في الواقع ، استخدامه في التحليل الطبي

المخدرات وهناك محاولة لإدخال اختبار في ND ، والذي ، إلى جانب تقييم التكافؤ الصيدلاني ، من شأنه أن يسمح على الأقل بإجراء تقييم تقريبي للتكافؤ الحيوي.

من المعروف أن إطلاق الدواء من الدواء يتأثر بمجموعتين من العوامل.

1. الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد
نشوئها.

1. 
   ذوبان المادة.
2. 
   حجم الجسيمات للمادة.
3. 
   الحالة البلورية للمادة.

1. 
   تكنولوجيا التصنيع.
2. 
   سواغ.

وفقًا لهذه المعايير ، يتم تمييز 4 مجموعات من المواد:

1. 
   تذوب جيدًا ويتم امتصاصها جيدًا.
2. 
   تذوب بشكل سيئ ويتم امتصاصها جيدًا.
3. 
   تذوب جيدًا ويتم امتصاصها بشكل سيئ.
4. 
   تذوب بشكل سيئ ويتم امتصاصها بشكل سيئ.

أدوية المجموعة الثانية هي كائنات كلاسيكية للبحث في اختبار "الذوبان" ، حيث إن تكنولوجيا الإنتاج لها أهمية قصوى: حجم جسيم المادة ، حالتها البلورية ، نوع وخصائص شكل الجرعة .

6 www. ادارة الاغذية والعقاقير. حكومة.

في الوقت نفسه ، يطرح السؤال حول الحاجة إلى استخدام اختبار "الذوبان" للمواد من المجموعتين الأولى والثالثة. لا تؤثر خصائص شكل الجرعة وحجم الجسيمات والحالة البلورية للمادة في هذه الحالة بشكل كبير على إطلاق المادة الفعالة. علاوة على ذلك ، في المجموعة الأولى لا توجد "اختناقات" على الإطلاق. ومع ذلك ، تشير إدارة الغذاء والدواء في هذه الحالة إلى أن الاختبار يستحق العناء ، وإذا تم إطلاق المادة الفعالة في 15 دقيقة بنسبة 85٪ على الأقل ، فيمكننا القول إن الذوبان لا يؤثر على التوافر البيولوجي ، لأن العامل المحدد في هذه الحالة سيكون يكون معدل إفراغ المعدة.

حول اختبار الارتباط في فيفو و في المختبر تشير إدارة الغذاء والدواء إلى أنه من المرجح العثور على مثل هذا الارتباط للمجموعة 2 وأقل بالنسبة للمجموعتين 1 و 3.

علاوة على ذلك ، يطرح السؤال التالي: هل الاختبارات وفقًا لاختبار "الذوبان" التي يتم إجراؤها في إطار الوثيقة المعيارية كافية للسماح باستخلاص استنتاج حول التكافؤ الحيوي بناءً على نتائجها؟ يتم تقييم الأدوية وفقًا لاختبار "الذوبان" في تحليل الأدوية الصيدلانية في وقت واحد. عادة ما تكون 45 دقيقة ، ما لم ينص على خلاف ذلك على وجه التحديد في ND لعقار معين. أظهر عدد من المؤلفين أن تحليل النقطة الواحدة غير كافٍ لمقارنة الأدوية الجنيسة. يعطي هذا التحليل فكرة تقريبية فقط عن معدل إطلاق المادة الفعالة. علاوة على ذلك ، فإن كل مصنع ، وفقًا للمتطلبات العامة لدستور الأدوية ، له الحرية في اختيار وسط الذوبان وسرعة دوران أداة التحريك أو السلة بشكل مستقل. وإذا فشل في إنتاج دواء عام عالي الجودة (مكافئ بيولوجيًا للعقار الأصلي) ، فيمكنه ببساطة زيادة سرعة التحريك لتحقيق الذوبان سيئ السمعة بنسبة 70٪ في 45 دقيقة.

لذلك ، عند استخدام اختبار "الذوبان" لتقييم التكافؤ الحيوي ، يجب الحصول على عدة نقاط زمنية ، على أساسها يتم إنشاء منحنى الإطلاق ، ويجب إجراء دراسة عقار الاختبار والعقار المرجعي في نفس الظروف . تشير توصيات منظمة الصحة العالمية إلى أنه في بعض الحالات ، يمكن أن تستخدم مقارنة ملفات تعريف الانحلال لموضوع الاختبار والدواء الأصلي كأساس لاستنتاج حول التكافؤ الحيوي.

سؤال آخر: متى يمكن تحديد التكافؤ الحيوي يمكن أن يقتصر على

اختبار الذوبان؟ توصي منظمة الصحة العالمية بالتركيز ، أولاً ، على معدل الذوبان: يمكن حذف دراسات الحرائك الدوائية إذا تم إطلاق الدواء بسرعة كبيرة (على الأقل 85٪ في 15 دقيقة) أو بسرعة (85٪ على الأقل في 30 دقيقة) من شكل الجرعة. ثانيًا ، في هذه الحالة ، يجب أيضًا إثبات تشابه ملفات تعريف الإطلاق لموضوع الاختبار والأدوية الأصلية (باستثناء حالة "85٪ على الأقل في 15 دقيقة" - انظر أدناه).

في دراسات الحرائك الدوائية ، يجب أن يحتوي المنحنى على نقطتين على الأقل لمرحلة زيادة التركيز و 5 نقاط على الأقل لمرحلة النقصان. على منحنى الذوبان ، يزيد التركيز فقط ، لذلك يجب اختيار عدد النقاط اعتمادًا على الدواء الذي يتم تحليله والعقار الذي يحتوي عليه. بالنسبة لأدوية المجموعة 1 والمجموعة 3 ، توصي إدارة الغذاء والدواء بأخذ عينات كل 5-10 دقائق. هذا يعني أنه عند تحليل الأدوية بدون تعديل لمدة 60-70 دقيقة ، يجب أن يحتوي منحنى الذوبان على 6 نقاط على الأقل. لمقارنة ملفي الذوبان ، يلزم تحليل 12 وحدة للموضوع و 12 وحدة من المستحضرات الأصلية.

لمقارنة ملفات تعريف الإطلاق ، توصي إدارة الغذاء والدواء باستخدام الطريقة المستقلة عن النموذج على وجه الخصوص من خلال حساب معلمتين: عامل الاختلاف (/ ،) وعامل التشابه (F 2 ) .

يوضح عامل الاختلاف الفرق بين المنحنيات كنسبة مئوية ويتم حسابه باستخدام الصيغة التالية:

أنا رابعاج

NS 100,

Z * r

أين: NS -عدد النقاط الزمنية ، ص ر - الإفراج عن الدواء المرجعي في هذه النقطة ر, %;

تي ر - الإطلاق من عقار الاختبار عند هذه النقطة ر, %.

يقدر عامل التشابه ، على التوالي ، تشابه المنحنيين كنسبة مئوية ويتم حسابه بواسطة الصيغة:

ر = 1

يعتبر أنه لا يوجد فرق بين المنحنيات إذا:

• 
  يأخذ عامل الاختلاف القيم من 0 إلى 15 ؛
• 
  يأخذ عامل التشابه القيم من 50 إلى 100.

• 
  يجب أن يكون عدد النقاط الزمنية المأخوذة في الاعتبار 3 على الأقل ؛
• 
  يجب أن تكون شروط الاختبار لكلا العقارين هي نفسها ويجب أخذ العينات على فترات منتظمة ؛
• 
  بعد الوصول إلى مستوى الإفراج عن 85 ٪ من كلا العقارين ، يجب مراعاة جميع النقاط حتى هذا المستوى ونقطة تالية واحدة ؛
• 
  يجب ألا يزيد معامل الاختلاف لأول نقطة زمنية عن 20٪ ولا يزيد عن 10٪ بالنسبة للنقطة التالية.

هناك الأنواع التالية من معادلة الأدوية:

الأدوية،
• الحركية الدوائية
• علاجي.

قد يكون هذا بسبب الاختلافات في السواغات و / أو عمليات التصنيع.

التكافؤ العلاجي يعني فعالية وسلامة دواء عام في العلاج الدوائي مشابه للعقار الأصلي.

التكافؤ العلاجي هو المطلب الرئيسي لقابلية تبادل الأدوية. بالنسبة للأدوية الجنيسة ، من المقبول عمومًا التعرف على التكافؤ العلاجي على أساس التكافؤ الدوائي (التكافؤ الحيوي). التنمية الاجتماعية للاتحاد الروسي 08/10/2004): منتجان دوائيان متكافئان بيولوجيًا إذا كانا يوفران نفس التوافر البيولوجي للمنتج الطبي. وبالتالي: هناك منتجان دوائيان متكافئان بيولوجيًا إذا كان التوافر البيولوجي ، والحد الأقصى للتركيز والوقت للوصول إليه (Cmax و Tmax ، على التوالي) ، وكذلك المنطقة الواقعة تحت المنحنى (AUC) بعد إعطاء نفس الجرعة المولية لنفس مسار الإعطاء متشابهة. المؤشرات القادمة؟

تعتبر الأدوية مكافئة بيولوجيًا إذا كانت حدود فاصل الثقة المعياري على الوجهين 90 ٪ لنسبة القيم المتوسطة الهندسية لـ AUC و C max / AUC للعقار المدروس والعقار المرجعي ضمن 80-125 ٪ ؛ و C ماكس - ضمن 70-143٪ ...

تحديد التكافؤ الحيوي هو المطلب الرئيسي لتسجيل الأدوية الجنيسة ، حيث يمكن استبدال الأدوية المتكافئة بيولوجيًا ببعضها البعض دون تعديل الجرعة والمراقبة العلاجية الإضافية (مع مؤشرات وتعليمات متطابقة للاستخدام.
قواعد دراسة التكافؤ الحيوي.

يعتبر تقييم التكافؤ الحيوي للأدوية حاليًا الطريقة الرئيسية لمراقبة الجودة الطبية الحيوية للأدوية الجنيسة. لإجراء مثل هذه الاختبارات ، تمت الموافقة على ما يلي:

مذكرة توجيهية بشأن التحقيق في التوافر البيولوجي والتكافؤ البيولوجي ، CPMP / EWP / QWP / 1401/98 ، أوروبا والشرق الأوسط وأفريقيا ، 2001 ، دليل للسلطات التنظيمية للأدوية. ترخيص تسويق المنتجات الصيدلانية مع مرجع خاص للمنتجات متعددة المصادر (عامة)) منظمة الصحة العالمية ، 1999 ).

قواعد إجراء دراسات التكافؤ الحيوي للأدوية (اللجنة الحكومية للأدوية التابعة لوزارة الصحة والصناعة الطبية في الاتحاد الروسي ، بروتوكول رقم 23 بتاريخ 26 ديسمبر 1995). إجراء دراسات نوعية عن التكافؤ الحيوي للأدوية. تعليمات منهجية (تمت الموافقة عليها من قبل وزارة الصحة والتنمية الاجتماعية لروسيا الاتحادية في 08/10/2004)

دراسات الحرائك الدوائية المقارنة (دراسات التكافؤ الحيوي) التي تشمل متطوعين أصحاء ، حيث يتم تحديد تركيز المكون الصيدلاني النشط و / أو مستقلباته كدالة زمنية في مختلف السوائل البيولوجية (البلازما ، الدم ، المصل أو البول) مع حساب حركية الدواء المعلمات في شكل AUC ، C max ، tmax ؛
• دراسات حركية دوائية مقارنة في حيوانات مختارة ؛
الديناميكية الدوائية المقارنة و / أو الدراسات السريرية مع المرضى (دراسات التكافؤ العلاجي) ؛ الدراسات المقارنة في المختبر (كدليل على التكافؤ الصيدلاني في وجود ارتباط مثبت بين المؤشرات في المختبر وفي الجسم الحي).

عندما يتم وصف دواء بالحقن في شكل محلول مائي يحتوي على نفس المادة النشطة بيولوجيًا في نفس الجرعة المولية مثل الدواء المرجعي ؛ عندما تكون الأدوية المكافئة صيدلانيًا محاليل (أو مساحيق لتحضير المحلول) للاستخدام عن طريق الفم (على سبيل المثال: شراب ، الإكسير والصبغات) ؛ عندما تكون المستحضرات المكافئة صيدلانيًا غازات ؛ عندما تكون المستحضرات المكافئة صيدلانيًا محاليل مائية ، أي تحتوي على نفس المادة النشطة بيولوجيًا في نفس الجرعة المولية (مثل قطرات العين وقطرات الأذن والعوامل الموضعية ومستنشقات البخاخات أو البخاخات).

للإعطاء عن طريق الفم للعمل الجهازي مع الإفراج الفوري في حالة:
- الاستعدادات ل الرعاية في حالات الطوارئ
- خط عرض علاجي ضيق (منحنى حاد للجرعة والاستجابة)
- المشاكل الموثقة المتعلقة بالتوافر البيولوجي أو التكافؤ الحيوي المرتبط بـ API أو أشكاله للاستخدام غير الفموي وغير الوريدي للعمل الجهازي (بقع عبر الجلد ، والتحاميل ، وعلكة النيكوتين ، وهلام التستوستيرون وموانع الحمل داخل المهبل) ؛ مع إطلاق معدل ؛ مع إطلاق معدل ؛
• ليس في الشكل محاليل مائية، تأثير غير جهازي (على سبيل المثال ، عن طريق الفم أو الأنف أو العيون أو الجلد أو المستقيم) بدون امتصاص جهازي.

يجب أن تكون هناك فترة تبييض بين مراحل الدراسة ، كافية للتخلص من الدواء بأكمله في المرحلة الأولى من الدراسة. يجب أخذ عينات الدم بتردد كافٍ لتقييم Cmax و AUC والمعايير الأخرى. يجب أن يتم أخذ العينات قبل الجرعات ، على الأقل 1 - 2 أخذ العينات قبل Cmax ، 2 أخذ العينات في Cmax ، وأخذ العينات 3-4 أثناء مرحلة الاستبعاد. في أغلب الأحيان ، يتم استخدام شكل المنحنى والمنطقة الواقعة تحته (Cmax ، Tmax ، AUC) لتقييم معدل ومدى الامتصاص في دراسات التكافؤ الحيوي.

تعتمد الطريقة الإحصائية لتحديد التكافؤ الحيوي في الحرائك الدوائية على إنشاء فاصل ثقة بنسبة 90 ٪ يقترب من متوسط ​​السكان المحولين في السجل (الدواء العام / المرجعي). يجب أن تكون فترة الثقة 90٪ للمتوسط ​​الهندسي للعقار الجنيس والدواء المرجعي ضمن نطاق التكافؤ الحيوي من 80 إلى 125٪. يجب تقييم معلمات الحرائك الدوائية المعتمدة على التركيز المحولة لوغاريتمياً باستخدام تحليل التباين (ANOVA). يشتمل نموذج ANOVA عادةً على تكوين أو فترة أو تسلسل أو ترحيل ، مع مراعاة العوامل الذاتية.

عند تسجيل الأدوية الجنيسة ، غالبًا ما تنشأ حالة عندما يتم الإعلان عن تسجيل جرعات مختلفة في نفس نموذج الجرعات. في هذه الحالة ، يُسمح بدراسة التكافؤ الحيوي مع جرعة واحدة (أي) من الدواء المُعاد إنتاجه إذا:

التركيب النوعي للشكل الدوائي الذي يحتوي على كميات مختلفة من الدواء هو نفسه ؛ النسبة بين محتوى الدواء والسواغات في شكل الجرعات التي تحتوي على كميات مختلفة من الدواء هي نفسها ؛ تكنولوجيا إنتاج الأدوية التي تحتوي على كميات مختلفة من الدواء. الدواء هو نفسه ؛ الحرائك الدوائية للدواء خطية في النطاق العلاجي ؛ حركية انحلال الدواء للأدوية ذات الجرعات المختلفة متكافئة

إذا كان التحليل الكمي لـ API و / أو المستقلبات في السوائل البيولوجية لا يمكن إجراؤه بدقة وحساسية كافيين ، إذا كان لا يمكن استخدام قيم تركيز API كبديل للنتائج النهائية لإثبات فعالية وسلامة دواء معين.

التجارب السريرية المقارنة

عندما لا يكون من الممكن إجراء دراسات حول الديناميكا الدوائية أو الحرائك الدوائية ، يجب إجراء تجارب سريرية لإثبات تكافؤ الأدوية متعددة المصادر (الأدوية الجنيسة) والأدوية المقارنة. لم يتم تطوير منهجية تحديد التكافؤ الحيوي بين الأدوية في التجارب السريرية التي تشمل المرضى الذين لديهم نتيجة نهائية علاجية بشكل جيد كما هو الحال بالنسبة لدراسات التكافؤ الحيوي الدوائي. ومع ذلك ، يمكن تحديد بعض النقاط المهمة التي يجب تضمينها في البروتوكول:

المعلمات المستهدفة ، والتي عادة ما تمثل نتائج سريرية مهمة (خط الأساس ودرجة التغيير) ؛ يجب تحديد حجم الحدود المقبولة على أساس كل حالة على حدة ، مع الأخذ في الاعتبار الإعداد السريري المحدد. وتشمل هذه ، على سبيل المثال لا الحصر ، التاريخ الطبيعي للمرض ، وفعالية العلاجات الحالية ، والهدف المختار. على عكس دراسات التكافؤ الحيوي الحرائك الدوائية (التي تستخدم حدود التسامح المعيارية) ، يجب تحديد حجم حدود التسامح في التجارب السريرية بشكل فردي وفقًا للفئة العلاجية والإشارة ؛ يوصى باستخدام نفس مبادئ فاصل الثقة الإحصائية كما هو الحال في دراسات الحرائك الدوائية.

قابلية عالية للذوبان ، ودرجة عالية من الاختراق ، وقابلية منخفضة للذوبان ، ودرجة عالية من الاختراق ، وقابلية عالية للذوبان ، ودرجة اختراق منخفضة ، وقابلية منخفضة للذوبان ، ودرجة اختراق منخفضة.

لمنتج طبي مصرح بتسجيله بعدة جرعات (باستثناء الجرعة المختبرة للتكافؤ الحيوي) ؛
• لمنتج طبي تم تصنيعه في موقع إنتاج جديد ؛
لمنتج طبي بتركيبة معدلة من السواغات ؛
• لعقار طويل المفعول
لمنتج طبي مسجل على أساس الحرائك الدوائية المقارنة ودراسات التوافر البيولوجي في الحيوانات الكبيرة.

تستند هذه المقالة أيضًا إلى مواد منظمة الصحة العالمية حول اختبار الذوبان والتكافؤ الحيوي للعقاقير ونظام تصنيف المستحضرات الصيدلانية الحيوية.