Măsura echivalenței farmaceutice a medicamentelor este. Echivalența terapeutică. Meniul vertical al Societății Naționale pentru Farmacoterapie bazată pe dovezi. Cerințe pentru droguri

Plan:

1. Introducere

Biofarmacia ca nouă direcție a farmaciei.

Concepte despre echivalenți chimici, biologici, terapeutici.

Disponibilitatea biologică și farmaceutică a substanțelor medicinale, metode de determinare.

Factorii farmaceutici și influența lor asupra biodisponibilității substanțelor medicamentoase în diferite forme de dozare:

Modificare chimică simplă a substanțelor medicamentoase;

Starea fizică a substanțelor medicinale și auxiliare;

Excipienți;

Forma de dozare;

Procesul tehnologic.

1. Introducere

1.1. Biofarmacie- o direcție științifică care studiază acțiunea biologică droguriîn funcție de proprietățile lor fizice și chimice, forma de dozare, tehnologia de fabricație și alți factori.

Ca o nouă direcție în farmacie, biofarmacia a apărut la sfârșitul anilor 50 ai secolului XX, la joncțiunea științelor conexe: chimie, biologie, biochimie, medicină. Termenul „biofarmacie” a fost introdus pentru prima dată în 1961 de oamenii de știință americani Levy și Wagner. Perioada de la mijlocul secolului al XX-lea se caracterizează prin introducerea în practica medicală a unor medicamente extrem de eficiente din grupurile de antibiotice, sulfonamide, medicamente antihipertensive, analeptice. hormoni steroizi. Atunci când se utilizează aceste medicamente, care îndeplinesc pe deplin standardele, a fost descoperit fenomenul „neechivalenței terapeutice” a medicamentelor.

Ce înseamnă termenul „neechivalență” din punct de vedere biofarmaceutic?

1.2. Există echivalenți chimici, biologici și terapeutici.

Echivalenții chimici sunt medicamente care conțin aceleași substanțe medicamentoase în doze egale, în aceleași forme de dozare, care respectă în totalitate cerințele documentelor de reglementare, dar fabricate în moduri diferite.

Echivalente biologice- acele echivalente chimice, a căror utilizare asigură același grad de absorbție (absorbție) a medicamentului, determinat de conținutul medicamentului în biofluide.

Echivalente terapeutice- echivalenți biologici care asigură un efect terapeutic identic pentru aceeași boală.

Aceste concepte au fost formulate ulterior.

2. Determinarea echivalenței terapeutice-o sarcină foarte dificilă. Prin urmare, în practică, echivalența biologică a medicamentului este adesea determinată. Biodisponibilitatea (DB) este o măsură a echivalenței biologice a unui medicament. (Tentsova A.I., Forma de dozare și eficacitatea terapeutică a medicamentelor. M., Medicină, 1974, p. 69).

DB este definit ca cantitatea relativă a unui medicament care a atins circulația sistemică și rata la care are loc acest proces. Cantitatea relativă de substanță, deoarece gradul de OBD este determinat prin comparație anchetat forma de dozare și standard.În acest caz, se utilizează aceleași doze din formele de dozare standard și de investigație. SDB este exprimat în%.:

unde A este cantitatea de medicament absorbită în organism după administrare standard forma de dozare; B - cantitatea de medicament absorbită în organism după administrare anchetat forma de dozare.

Distinge absolut BD, în timp ce soluția pentru administrare intravenoasă este utilizată ca formă de dozare standard în determinare. Cu această metodă de administrare, întreaga doză de medicament intră în circulația sistemică.

În practică, ele definesc adesea relativ DB. În acest caz, standardul este o formă de dozare care este bine absorbită pentru o metodă dată de administrare, de exemplu, o soluție sau suspensie pentru forme de dozare orale (tablete, granule); soluție sau suspensie sub formă de microclister pentru forme de dozare rectală (supozitoare).

DB se determină pe organisme vii, adică în experimente « învivo», - pe animale în timpul studiilor preclinice, pe voluntari umani în timpul studiilor clinice. Există două grupuri de metode pentru determinarea DB: farmacodinamic și farmacocinetic.

Farmacodinamic- pe baza măsurării efectelor cauzate de medicament sau de reacțiile biochimice la medicament sau la metaboliții săi activi. De exemplu, reacția elevului, modificările ritmului cardiac, se modifică durere sau parametrii biochimici după administrarea medicamentului.

Mai obiectiv și mai puțin complex farmacocinetice metode bazate pe măsurarea nivelului concentrației unui medicament în sânge în funcție de timp sau a metaboliților acestuia în urină.

Cu metodele farmacocinetice pentru determinarea DB, se efectuează o prelevare secvențială de sânge, urină și alte biofluide pentru o anumită perioadă de timp după administrarea medicamentului în probe, concentrația medicamentului este determinată de metode analitice sensibile.

S-au dezvoltat metode mai simple « învitro» (in vitro), permițând determinarea indirectă a DB prin rata și gradul de eliberare a medicamentului din forma de dozare sau metodele care simulează absorbția medicamentului "in vitro".

În cazul metodelor in vitro, termenul OBD este înlocuit cu termenul „Disponibilitate farmaceutică”(FD).

O varietate de metode și instrumente au fost propuse pentru a determina disponibilitatea farmaceutică.

Dispozitive cu o singură cameră cu condiții de dizolvare statică și cu utilizarea mijloacelor de amestecare, de exemplu, pentru a determina disponibilitatea farmaceutică a unei substanțe medicamentoase în tablete, granule, drajeuri, capsule cu conținut solid, utilizați testul "Dizolvare" folosind dispozitive „Coș rotativ” și„Baterie cu palete”(a se vedea monografia generală a farmacopeei „Dizolvarea”),

Pentru a evalua disponibilitatea farmaceutică a substanțelor medicamentoase în forme de dozare moi, se utilizează metode bazate pe difuzarea unei substanțe medicamentoase dintr-o formă de dozare:

metode de dializă (prin membrane);

metoda de difuzie directă în diferite medii: agar, geluri de colagen.

Scopul final al politicii în materie de droguri în orice țară din lume este de a oferi populației siguranță, eficiență, calitate și accesibilă medicament... Unul dintre punctele cheie ale acestei politici este utilizarea pe scară largă a medicamentelor generice.

Yu.S. Rudyk, L.T. Micul AMS al Ucrainei, Harkov

Cel mai adesea genericele sunt utilizate pentru boli semnificative social cu o prevalență ridicată (hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă cronică, tuberculoză, diabetul zaharat si etc.). În acest sens, este evident că un efect benefic asupra cursului și rezultatului social boli semnificative poate fi realizat numai cu generice relativ accesibile și de înaltă calitate.

Conform definiției OMS, termenul „generic” este înțeles ca un medicament utilizat în practica medicală interschimbabil cu un medicament inovator (original), produs, de regulă, fără licență de la compania creator și vândut după expirarea brevetului sau alte drepturi exclusive.

Un medicament generic trebuie să îndeplinească următoarele criterii:

• conține același ingredient activ ca medicamentul original;
• au biodisponibilitate similară;
• să fie produs în aceeași formă de dozare;
• menține calitatea, eficiența și siguranța;
• nu au protecție prin brevet;
• au un cost mai mic comparativ cu medicamentul original;
• să respecte cerințele farmacopeului, să fie produse în condiții GMP (Good Manufacturing Practice);
• au aceleași indicații de utilizare și precauții.

După cum arată practica clinică, medicamentele care conțin aceleași ingrediente active în aceleași forme și doze farmaceutice, dar produse la întreprinderi diferite, pot diferi semnificativ atât în ​​ceea ce privește eficacitatea terapeutică, cât și în ceea ce privește frecvența reacțiilor adverse prevăzute în instrucțiunile pentru utilizarea lor medicală.

Directiva UE 2001/83 definește, de asemenea, produse esențial similare. Un medicament este în esență similar cu produsul original dacă îndeplinește criteriile aceleiași compoziții cantitative și calitative în ceea ce privește substanțele active, aceeași formă de dozare și este bioechivalent, numai dacă punct științific nu este evident că diferă de medicament originalîn ceea ce privește siguranța și eficacitatea.

Una dintre principalele probleme atât pentru medic, cât și pentru pacient este problema interschimbabilității medicamentelor generice și originale.

Comunitatea internațională, serviciile naționale de sănătate sunt interesate de dezvoltarea și implementarea în practică a unor criterii științifice pentru evaluarea eficacității și siguranței medicamentelor generice produse de diferite companii.

Conform conceptelor moderne, conformitatea unui medicament generic și a unui medicament se bazează pe trei componente esențiale, desemnate ca echivalență farmaceutică, farmacocinetică și terapeutică.

În țările europene, drogurile sunt considerate a fi echivalent farmaceutic dacă conțin substanțe active similare în aceeași cantitate și în aceeași formă de dozare, îndeplinesc cerințele acelorași standarde sau standarde similare.

Conform definiției americane, medicamentele echivalente farmaceutic conțin aceleași ingrediente active în aceeași formă de dozare, sunt destinate aceleiași căi de administrare și sunt identice în ceea ce privește puterea de acțiune sau concentrația substanțelor active.

Cu toate acestea, agenții echivalenți farmaceutic nu vor fi neapărat echivalenți terapeutic, adică E. acelea, după utilizarea cărora în aceeași doză molară, efectul din punct de vedere al eficacității și siguranței este practic același. Deci, înregistrat în Federația Rusă eritromicină atunci când se administrează intravenos cu frecventa inalta a provocat complicații trombotice, în timp ce în țările europene, eritromicina lui Abbott este utilizată pe scară largă pentru administrarea intravenoasă, fiind în același timp considerat cel mai sigur antibiotic macrolid pentru perfuzie intravenoasă.

Excipienții joacă un rol important în siguranța consumului de droguri. Atunci când creați medicamente generice, ar trebui să fie necesară păstrarea compoziției originale a excipienților, care, totuși, nu este întotdeauna cunoscută. Utilizarea ingredientelor auxiliare în medicamentele generice este reglementată pe baza recomandărilor OMS.

La evaluare echivalența farmacocinetică (sau bioechivalența) sunt comparate particularitățile absorbției și distribuției medicamentelor în corpul uman. Conform definiției OMS, „două medicamente sunt considerate bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic, au aceeași biodisponibilitate și, atunci când sunt administrate în aceeași doză, asigură eficacitate și siguranță adecvate”.

Definițiile utilizate în țările Uniunii Europene (UE) și Statele Unite sunt ușor diferite.

Conform formulării europene, două medicamente sunt bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic sau alternative și dacă biodisponibilitatea lor (rata și gradul de absorbție) după administrarea la aceeași doză molară este similară într-o asemenea măsură încât eficacitatea și siguranța lor sunt în mod substanțial la fel.

Conform definiției americane, medicamentele bioechivalente sunt medicamente echivalente din punct de vedere farmaceutic sau medicamente alternative care au biodisponibilitate comparabilă atunci când sunt testate în condiții experimentale similare.

Un studiu de bioechivalență este în esență (pentru medicamentele administrate oral) un test de biodisponibilitate comparativă. Pentru fiecare medicament de investigație, ar trebui determinați principalii parametri farmacocinetici care caracterizează integralitatea absorbției: aria de sub curba concentrație-timp (ASC), rata de absorbție (C max, T max) și rata de excreție a substanței active ( K el, T 1/2) ... Pentru a concluziona că nu există diferențe între acești parametri, se utilizează analiza varianței și se calculează intervale de încredere de 90%. Pentru a confirma echivalența, este necesar ca intervalele de încredere de 90% pentru parametrii de biodisponibilitate ai medicamentului studiat să nu depășească -80 și + 125% din parametrii medicamentului de referință.

Este important de reținut că nu se poate vorbi despre bioechivalența medicamentelor dacă nu se știe cu siguranță unde și cum a fost produs medicamentul. Dacă nu există nicio certitudine că locul de producție în care este produs acest medicament respectă cerințele GMP, este inutil să se studieze bioechivalența, ca și alte studii clinice, deoarece calitatea medicamentelor nu este menținută de la lot la lot. Într-un sens global, GMP este o „încorporare” pas cu pas, sistematică, pas cu pas, a calității într-un medicament. În acest sens, studiul bioechivalenței este doar o parte din sistem comun asigurarea calității medicamentelor.

Toate genericele trebuie să aibă bioechivalență dovedită, deoarece, în teorie, numai medicamentele bioechivalente pot avea profiluri similare de eficacitate clinică și siguranță.

În 1984, președintele Statelor Unite a semnat o lege care cere FDA (Food and Drug Administration) să pună la dispoziția publicului lista medicamentelor eliberate pe bază de prescripție medicală și fără prescripție medicală. Această lege a fost prima care a introdus o nouă presupunere că medicamentele bioechivalente sunt echivalente terapeutic și, prin urmare, interschimbabile. Ediție Produse medicamentoase aprobate cu evaluări terapeutice de echivalență- lista, care se numește de obicei Cartea portocalie- identifică medicamentele aprobate de FDA pe baza siguranței și eficacității acestora. În ceea ce privește statutul „Cărții portocalii”, trebuie remarcat faptul că, informând despre evaluarea echivalenței terapeutice a medicamentelor folosind lista, FDA oferă recomandările sale publicului, specialiștilor și organismelor autorizate la alegere. medicament... O astfel de evaluare nu ar trebui considerată ca o interdicție a utilizării unuia sau a altui medicament sau ca dovadă că una dintre ele este preferabilă celeilalte. În cea mai mare parte, Cartea portocalie servește nu pentru a distinge medicamentele multisurse unele de altele, ci pentru a informa dacă instrumentele disponibile au reușit să rezolve problema demonstrării echivalenței lor terapeutice cu un medicament de referință sau nu. Echivalența terapeutică este o judecată științifică, în timp ce practicile de substituție generică care vizează economii de costuri se bazează, de asemenea, pe considerente sociale și economice.

Cartea portocalie este legată de faptul că, pentru a economisi bani în sistemul de sănătate, practic toate statele SUA au adoptat legi și / sau reglementări pentru a încuraja implementarea substituției generice. Implementarea acestor legi a impus crearea unei liste pozitive sau negative de medicamente (cele care pot sau nu pot înlocui medicamentul original). Specialiștii FDA au creat un singur formular de medicamente, în care evaluarea echivalenței terapeutice a medicamentelor a fost prezentată sub forma unui cod scris. Sistemul de coduri de litere care descrie echivalența terapeutică vă permite să determinați rapid dacă a fost stabilită bioechivalența unui anumit medicament față de cel de referință (prima literă) și să obțineți Informații suplimentare cu privire la evaluarea FDA (a doua scrisoare). Cele două categorii principale în care genericele pot fi clasificate sunt desemnate prin literele A și B. Categoria A include medicamente echivalente terapeutic cu alte produse echivalente farmaceutic pentru care:

• nu există probleme de bioechivalență cunoscute sau suspectate; sunt desemnate prin literele AA, AN, AO, AP sau AT, în funcție de forma de dozare;
• problemele de bioechivalență reale sau potențiale pot fi rezolvate prin dovezi adecvate ale bioechivalenței; în astfel de cazuri, se folosește denumirea AB.

Codul B se referă la medicamentele pe care FDA le consideră în prezent că nu sunt echivalente terapeutic cu alte produse farmaceutice echivalente, adică problemele de bioechivalență reale sau potențiale nu pot fi rezolvate prin stabilirea adecvată a bioechivalenței. Adesea problema rezidă în forma de dozare specifică, nu în ingredientul activ. În astfel de cazuri, denumirile BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX sau B.

La un moment dat, FDA a publicat un proiect de orientare privind activitățile companiilor farmaceutice, precum și ale întreprinderilor care erau deținute sau influențate de distribuitorii (așa-numiții sponsori) de produse medicale. Nevoia de a organiza audieri publice și de a discuta proiectul s-a datorat faptului că persoanele și grupurile de persoane au apelat la legislativele statului, la organizațiile farmaceutice, precum și la comitetele de control al medicamentelor, exprimându-și îngrijorarea cu privire la problema interschimbabilității anumitor medicamente, în special medicamente cu indice terapeutic limitat. Aceștia erau interesați mai ales dacă indicatorii de siguranță și eficacitate ai unor astfel de medicamente se vor schimba dacă, în locul unui medicament de la un producător bine-cunoscut, ar începe să utilizeze un medicament recunoscut de FDA ca echivalent terapeutic, dar care nu este protejat de o marcă înregistrată . O scrisoare a comisarului FDA pentru sănătate Stuart L. Nightingale a fost publicată pentru a clarifica acest subiect în 1998. Mai jos este rezumatul său: „Pe baza determinării echivalenței terapeutice a medicamentelor, FDA a făcut o declarație:

• nu sunt necesare teste clinice suplimentare la înlocuirea unui medicament al unei companii cunoscute cu un medicament cu o marcă comercială neînregistrată;
• nu trebuie luate măsuri speciale de precauție atunci când se schimbă formula sau procesul de fabricație al unui medicament, cu condiția ca aceste modificări să fie aprobate de FDA în conformitate cu legile și reglementările FDA;
• după cum se indică în Orange Book, FDA consideră că medicamentele care se dovedesc a fi echivalente terapeutic vor avea același efect clinic, indiferent dacă medicamentul este cunoscut sau nou;
• nu este necesar să se trateze nicio clasă de medicamente distinctă de o altă clasă dacă FDA a stabilit echivalența terapeutică pentru medicamentele în cauză. "

Conform FDA, echivalent terapeutic sunt considerate medicamente care îndeplinesc următoarele cerințe generale:

a) eficacitatea și siguranța acestora au fost dovedite;

b) sunt echivalente farmaceutic și anume:

• conțin aceeași cantitate de ingrediente active identice în aceeași formă de dozare și sunt destinate unei singure căi de administrare;
• îndeplinesc cerințele de rezistență, calitate, puritate și identitate;

c) sunt bioechivalente și anume:

• nu există probleme de bioechivalență cunoscute sau potențiale și îndeplinesc un standard in vitro sau
• dacă problemele existente cunoscute sau potențiale pot fi eliminate prin efectuarea de studii de bioechivalență;

d) instrucțiuni adecvate în instrucțiuni;

e) produs în conformitate cu cerințele GMP.

Conform definiției OMS, două medicamente sunt considerate echivalente terapeutic dacă sunt echivalente farmaceutic, au aceeași biodisponibilitate a medicamentului și, după administrarea în aceeași doză molară, acțiunea lor oferă o eficacitate și siguranță adecvate.

Astfel, echivalența terapeutică este o cerință de bază pentru interschimbabilitatea medicamentelor.

Determinarea bioechivalenței medicamentelor este principalul criteriu pentru controlul calității biomedicale a medicamentelor generice, adoptat pentru țările UE, SUA, Federația Rusă etc.

Se crede că, dacă se dovedește bioechivalența medicamentelor, nu este necesar să se efectueze studii clinice suplimentare de medicamente generice, deoarece prezența bioechivalenței indică faptul că toți indicatorii de eficacitate și siguranță ai medicamentului studiat sunt comparabili. Studiile de bioechivalență sunt studii clinice în care voluntarii sănătoși sau pacienții sunt indicați pentru medicamentul studiat.

Evaluarea bioechivalenței medicamentelor generice este strict reglementată de standardele internaționale și naționale relevante. În prezent, în Ucraina, datorită expansiunii intensive a pieței farmaceutice, concurența dintre analogii de medicamente de producție diferită este în creștere. Bioechivalența multora dintre acestea (în special pentru medicamentele casnice) nu a fost dovedită. Studiile clinice efectuate pe un program limitat al acestor medicamente nu pot furniza întotdeauna informații suficient de obiective despre eficacitatea și siguranța acestora.

V instrucțiuni OMS pentru a determina interschimbabilitatea medicamentelor similare disponibile din diferite surse (așa-numitele medicamente multisurse), se observă că bioechivalența este utilizată cel mai adesea pentru a confirma echivalența terapeutică... În același timp, este și posibil alte abordări, și anume:

1. determinarea comparativă a caracteristicilor farmacodinamice (de exemplu, dilatarea pupilei, modificări ale ritmului cardiac sau tensiune arteriala) când răspunsul farmacodinamic este mai ușor de măsurat sau mai fiabil decât parametrii farmacocinetici sau pentru medicamente acțiune locală;
2. studii clinice comparative într-un domeniu limitat, atunci când nici studii farmacocinetice, nici farmacodinamice nu oferă dovezi concludente;
3. testele in vitro, de exemplu, determinarea testului de dizolvare a unei forme de dozare, inclusiv sub forma unui profil de dizolvare stabilit în mai multe puncte.

În cele din urmă, în unele cazuri, nu sunt necesare dovezi speciale ale echivalenței terapeutice, de exemplu, cu condiția ca toți indicatorii chimici (de exemplu, profilul de impuritate), farmaceutic (de exemplu, stabilitate) și de fabricație (GMP) să corespundă cu cei din standardul selectat . Cu alte cuvinte, se crede că în aceste cazuri conformitatea parametrilor tehnici va garanta în sine echivalența terapeutică. În toate cazurile este vorbaîn studiile comparative cu medicamente, a căror eficacitate terapeutică este considerată dovedită.

Pe baza celor de mai sus, este evident că echivalența terapeutică include echivalența farmaceutică și unul dintre criterii:

• studiul bioechivalenței la om;
• cercetarea farmacodinamicii la om;
• studii clinice;
• test de dizolvare in vitro (în unele cazuri).

Producția generică și controlul calității sunt, de asemenea, dependente de excipienți. Cerințele pentru acestea ar trebui să fie aceleași ca și pentru substanța activă. Orice modificare a compoziției umpluturilor sau a învelișului medicamentului poate modifica semnificativ calitatea medicamentului, biodisponibilitatea acestuia și poate duce la fenomene toxice sau alergice.

Conceptul de echivalență terapeutică se aplică numai medicamentelor care conțin aceleași ingrediente active și nu se aplică agenților terapeutici diferiți utilizați în același cadru clinic (de exemplu, paracetamol și acid acetilsalicilic prescrise pentru durerile de cap).

Un medicament care îndeplinește criteriile de echivalență terapeutică de mai sus este considerat ca atare, chiar dacă diferă în anumite caracteristici, cum ar fi forma, riscul pe tabletă, ambalaj, excipienți (inclusiv coloranți, conservanți), durata de valabilitate și diferențe minime în instrucțiuni (de exemplu, prezența unor informații specifice privind farmacocinetica), precum și condițiile de păstrare. Dacă astfel de diferențe sunt importante în tratamentul unui anumit pacient, medicul poate solicita eliberarea unei mărci specifice din farmacie. În afară de această limitare, FDA consideră că medicamentele clasificate ca echivalente terapeutic pot fi substituite, bazându-se pe deplin pe efectul de substituție și pe profilul de siguranță așteptat de la medicamentul prescris.

Trebuie să recunosc asta atât în ​​țările UE, cât și în SUA, mulți experți pun la îndoială echivalența farmacocinetică ca fiind singura modalitate de evaluare a interschimbabilității medicamentelor. O serie de publicații evidențiază deficiențe metodologice semnificative în studiul bioechivalenței medicamentelor, ceea ce poate duce la faptul că diferențele existente între medicamentele de marcă și medicamentele generice nu vor fi identificate. Conform cerințelor europene și reglementărilor FDA, parametrii farmacocinetici individuali pot diferi cu până la 20%. Se crede că fluctuațiile concentrației componentei active din plasma sanguină în intervalul de la -20 la + 25% sunt clinic nesemnificative, cu toate acestea, pentru pacienții vârstnici sau alte grupuri vulnerabile de pacienți, chiar și astfel de modificări nesemnificative în concentrația de medicamentul poate crește riscul efecte secundare.

Se presupune, de exemplu, că anumite limitări pot fi asociate cu existența unor medicamente caracterizate printr-o gamă relativ mică de concentrații terapeutice de medicamente în plasma sanguină (unele antidepresive - paroxetină, fluoxetină, citalopram) și / sau farmacocinetică neliniară (normotimică și medicamente antiepileptice).

În această situație, chiar și mici modificări ale acestui parametru, care se încadrează în limitele acceptabile ale testului de bioechivalență (de la -20 la + 25%), pot fi semnificative pentru eficacitate clinicăși / sau portabilitate.

Prin urmare, posibile discrepanțe semnificative în proprietățile medicamentelor de marcă și generice... De exemplu, cu valori de bioechivalență sub 100%, medicamentul poate fi ineficient. Dimpotrivă, cu o creștere a indicatorului luat în considerare, ar trebui să se aștepte o creștere a numărului de efecte secundare. O preocupare deosebită sunt medicamentele cu un indice terapeutic scăzut (diferența dintre doza minimă eficientă a medicamentului și doza sa maximă toxică) - digoxină, fenitoină, carbamazepină, ciclosporină, warfarină. Această situație necesită cerințe mai stricte și mai largi pentru studiile farmacocinetice. Se discută problema reducerii diferențelor de parametri la 10-15%, ceea ce va reduce numărul de medicamente cu parametri farmacocinetici limită.

O altă limitare este impusă utilizării rezultatelor testelor de bioechivalență prin existența medicamentelor (sertralină, fluoxetină, clorpromazină, clozapină) cu variabilitate semnificativă a parametrilor farmacocinetici, care depinde, în special, de complexitatea proceselor de metabolizare a medicamentelor (sistemul citocrom, prezența mai multor căi de excreție etc.). O astfel de variabilitate poate fi de natură „intraindividuală”. Într-un caz, este asociat, de exemplu, cu polimorfismul genetic al citocromilor, care se observă la diferite populații ale populației, în celălalt, cu starea funcțională a acestor enzime, care se schimbă la aceeași persoană sub influența diferiți factori externi (de exemplu, utilizarea sucului de grapefruit). În consecință, rezultatele unui test de bioechivalență efectuat pe un grup mic de voluntari care au luat o dietă similară pot să nu fie valide într-un cadru clinic real.

Tendința de a utiliza o doză zilnică unică de medicamente în timpul studiilor de bioechivalență este, de asemenea, percepută critic.

Se știe că multe medicamente (amiodaronă, medicamente digitalice, medicamente psihotrope) sunt prescrise de mai multe ori într-o anumită perioadă de timp și pentru a obține un efect clinic, este necesar să se obțină o concentrație stabilă (terapeutică) a medicamentului în plasma sanguină și / sau țesut, care poate fi semnificativ mai mare decât cel utilizat în studiile de bioechivalență la voluntari sănătoși.

De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că în viața reală practica clinica medicamente generice perioadă lungă de timp luate de pacienți de diferite vârste, sex, greutate corporală, care suferă adesea de patologie comorbidă (concomitentă). Într-o astfel de situație, proprietățile farmacocinetice ale medicamentelor de marcă și generice, datorită existenței unor diferențe chimice chiar mici între ele, pot diferi semnificativ. Patologia capătă o anumită valoare. tract gastrointestinal... Pacienții cu această boală au suficient mecanism complex absorbția medicamentului este ușor perturbată. În același timp, chiar și diferențe nesemnificative în compoziția chimică a medicamentelor de marcă și generice pot duce la o încălcare a bioechivalenței acestora.

În special, poate apărea o situație când formulările inerte (umpluturi) utilizate în medicamente generice, atunci când sunt administrate într-o singură doză, fără a afecta absorbția, distribuția și metabolismul medicamentelor, cu utilizare prelungită, pot afecta stare funcțională tractul gastrointestinal, ficatul sau rinichii în așa fel încât echivalența farmacocinetică a medicamentelor este afectată semnificativ.

De exemplu, putem cita diverse compoziții de excipienți ai preparatelor originale și generice de nicergolină, utilizate pe scară largă de pacienții de diferite vârste, inclusiv pacienții vârstnici, care suferă adesea de o gamă largă de boli concomitente ale organelor interne.

O altă problemă este asociată cu prezența patologiei somatice concomitente, care complică semnificativ utilizarea clinică a rezultatelor testului de bioechivalență. Spre deosebire de voluntarii sănătoși, pacienții cu patologie concomitentă sunt adesea forțați să ia diverse medicamente somatotrope, în special, îmbunătățind sau slăbind peristaltismul, afectând distrugerea medicamentului în intestin. Este posibil ca această influență, datorită diferențelor existente, deși minime, în compoziția chimică a medicamentelor originale și generice să se dovedească a fi ambiguă. În consecință, apar condiții pentru modificarea bioechivalenței acestor medicamente.

Obiecțiile discutate nu sunt doar considerații teoretice. În publicațiile relevante, există o mulțime de informații despre rezultatele verificării încrucișate a bioechivalenței diferitelor medicamente. Aceste date indică faptul că o proporție semnificativă de generice eșuează la astfel de testări. Deci, realizat în Marea Britanie în 1995-1996. O analiză a 2.427 de medicamente generice a găsit 228 de diferențe semnificative. Nu s-au obținut date mai puțin izbitoare în Statele Unite. FDA a constatat că până la 20% din marca și medicamentele generice disponibile în țară nu sunt bioechivalente și, prin urmare, nu pot fi interschimbabile.

Sunt date exemple de inechivalență clinică a preparatelor de enalapril. S-a demonstrat că eficacitatea clinică a 4 enalapril generic de la producători cunoscuți în atingerea nivelului țintă de tensiune arterială la pacienții cu hipertensiune arterială a fost mai mică decât cea a medicamentului inițial (Renitek, MSD). Genericele investigate au fost farmacocinetice echivalente cu Renitek. Pe baza rezultatelor obținute, autorii au concluzionat că medicamentele reproduse ale enalaprilului nu au fost aceeași echivalență terapeutică.

Inegalitatea terapeutică a indapamidei originale (Arifon, Servier) și genericele sale la pacienții cu hipertensiune arterială a fost raportată de V. Petrov și colab. , în timp ce profilurile farmacocinetice ale medicamentelor comparate au coincis.

Echivalența genericelor este de o importanță deosebită pentru medicamentele antimicrobiene, deoarece activitatea antimicrobiană scăzută poate duce la o scădere a eficacității clinice a terapiei, care este deosebit de importantă în tratamentul pacienților cu afecțiuni critice și la răspândirea rapidă a formelor rezistente de microbi. Un studiu recent al activității micologice a fluconazolului original (Diflucan, Pfizer) și a genericelor a arătat că activitatea genericelor împotriva tipuri diferite ciupercile din genul Candida sunt de 2 ori mai mici decât cele din Diflucan. Mai mult, genericele au fost bioechivalente cu medicamentul original.

Una dintre publicații oferă date despre o analiză comparativă a calității claritromicinei originale produse de Abbott și 40 din genericele sale din 13 țări din Asia și America Latină. S-a dovedit că în 8 preparate conținutul substanței active nu a îndeplinit standardele dezvoltatorului, în 28 de generice cantitatea de ingredient activ eliberată în timpul dizolvării a fost semnificativ mai mică decât cea a originalului, deși toate aveau specificațiile corespunzătoare . Dintre cele 40 de medicamente, 24 au depășit limita recomandată de Abbott de 3% pentru impurități.

Cantitatea de particule solide din 4 preparate generice de cefotaximă a crescut de 10 ori comparativ cu medicamentul original (Claforan, Hoechst). Aceste particule conținute în medicamente generice pot perturba microcirculația în țesuturile ischemice și pot contribui la dezvoltarea sindromului de detresă respiratorie și a insuficienței multiple a organelor la pacienții severi.

Literatura de specialitate oferă o comparație între clozapină de marcă și generică (Clozaril, Novartis Pharmaceuticals și clozapină, Zenith Goldline Pharmeceuticals). În cursul studiului, sa constatat că discrepanța dintre aceste medicamente psihotrope în ceea ce privește parametrii farmacocinetici este observată la 40% dintre pacienții cu schizofrenie.

Au fost relevate diferențe semnificative în bioechivalență între medicamentele de marcă clorhidrat de amitriptilină, clorhidrat de nortriptilină, desipramină, maleat de trimipramină și genericele acestora.

S-au efectuat peste 100 de studii privind bioechivalența diferitelor generice de fenitoină și preparate de acid valproic, în care s-au găsit discrepanțe semnificative în parametrii farmacocinetici ai medicamentelor originale și generice.

Vorbind despre echivalența terapeutică, ar trebui menționat studiul realizat de R. Mofsen și colab., Care descrie 7 cazuri de substituție nereușită la pacienții cu stare mentala, stare psihica care se aflau într-un internat psiho-neurologic, marca clozapină pentru genericul său. Se subliniază faptul că această modificare a terapiei a fost făcută în mod neașteptat de către farmacie și nici medicii, nici personalul medical al instituției nu știau despre asta. Pentru ei, a fost o surpriză completă faptul că pacienții au reînnoit tulburări psihotice, a căror severitate în 5 din 7 cazuri a necesitat măsuri urgente pentru transferul pacienților la un spital de psihiatrie. Un caz similar a fost raportat la trecerea de la paroxetină de marcă (Paxil) la generica sa.

Într-un sondaj recent efectuat de neurologi (301 respondenți) care lucrează în Statele Unite, s-a constatat că, la trecerea de la medicamente antiepileptice de marcă la medicamente generice, 204 (67,8%) dintre aceștia au observat o reluare a convulsiilor, 168 (55,8%) au observat că creșterea efectelor secundare ...

Există 11 cazuri în care, după înlocuirea lamotriginei de marcă cu genericele sale, s-a pierdut controlul asupra crizelor epileptice.

În urma acestor studii, în mai multe țări, inclusiv în Norvegia, s-au luat decizii care limitează transferul pacienților de la medicamente antiepileptice de marcă la medicamente generice, iar în Germania această procedură nu este deloc recomandată.

O serie de studii controlate au arătat că, la trecerea de la carbamazepina de marcă la medicamentul său generic, există o reluare bruscă a convulsiilor.

O altă lucrare, publicată în American Journal of Cardiology în mai 2000, citează opinia a 64 de electrofiziologi experți, membri ai Societății Nord-Americane pentru Stimularea Electrofiziologiei, care raportează 32 de cazuri de aritmii recurente (fibrilație ventriculară, tahicardie ventriculară, fibrilație atrială și tahicardie atrială) în înlocuirea medicamentului antiaritmic de marcă amiodaronă (Cordarone, Sanofi-Synthelabo) cu genericele sale.

Trebuie remarcat faptul că există și publicații privind echivalența terapeutică a medicamentelor originale și generice. Un studiu randomizat, dublu-orb, a examinat două grupuri paralele de pacienți ambulatori cu schizofrenie cronică care au primit decanoat de flufenazină de marcă. Primul grup a fost trecut la medicamentul său generic, al doilea a fost lăsat la medicamentul original. După 12 săptămâni, nu a existat nicio modificare semnificativă a stării în ambele grupuri, determinată de o scară specială a sindromului pozitiv și negativ.

Vorbind despre boli cronice, trebuie remarcat faptul că multe dintre ele tind să reapară. Având în vedere acest lucru, recomandările actuale prevăd, împreună cu oprirea, o terapie de susținere pe termen lung. În practică, o situație este adesea observată atunci când terapia de arestare, care se efectuează cel mai adesea într-un spital, se efectuează cu un medicament original. Mai târziu, după externarea pacientului, acest medicament este adesea înlocuit cu genericul său din considerente „economice”. În lumina datelor prezentate mai sus, este evident că substituția considerată este posibilă numai dacă există încredere în echivalența farmaceutică, farmacocinetică și terapeutică a medicamentelor originale și reproduse.

Există rapoarte că introducerea medicamentelor generice pe piața farmaceutică nu duce întotdeauna la o reducere a costurilor directe ale asistenței medicale. Un studiu canadian recent a analizat faptul că diferența de 11% în ratele de recidivă observate cu clozapină generică față de cea originală a negat avantajul costului generic. Date similare au fost obținute pentru medicamentele antiepileptice.

Datele de mai sus, ca multe altele, în opinia farmacologului șef clinic al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, profesorul Yu.B. Belousov, risipi mitul despre ieftinitatea genericelor, deoarece costurile utilizării acestora sunt mult mai mari decât atunci când se utilizează medicamente originale. Contrar afirmațiilor populare conform cărora medicamentele generice reduc costurile directe ale tratamentului, promovează concurența și reduc prețurile pentru medicamentele de marcă și chiar reprezintă una dintre modalitățile de a introduce tehnologii medicale rentabile în practica clinică, unele cercetări moderne sugerează contrariul.

Oamenii de știință consideră că trecerea de la medicamente generice ieftine la medicamente originale este benefică atât pentru pacienți, cât și pentru societate în ansamblu. El consideră că este inacceptabil să transfere datele despre eficacitatea și siguranța obținute pe medicamentele originale pe copiile lor. Numai disponibilitatea informațiilor complete privind conformitatea cu cerințele GMP în producția unui medicament generic, echivalența sa farmacocinetică și terapeutică în comparație cu medicamentul original, face rezonabilă căutarea avantajelor farmacoeconomice ale unui medicament generic. În caz contrar, indicatorii de preț favorabili formal pot duce la costuri suplimentare uriașe, de exemplu, pentru tratamentul persoanelor nedorite efecte secundare... Potrivit lui Yu.B. Belousov, practica predominantă în Federația Rusă, permițând uz medical un generic bazat doar pe datele sale de bioechivalență este incorect. Pentru a determina echivalența terapeutică, este necesar să se efectueze atât studii clinice limitate, cât și mari, cu privire la eficacitatea unui medicament generic în boală specifică, Studiul eficacitate comparativă medicamente originale și generice folosind criterii finale clare. Echivalența terapeutică înseamnă, de asemenea, organizarea de studii privind profilul de siguranță al medicamentelor generice cu monitorizare intensivă în termen de 5 ani de la înregistrarea efectelor nedorite.

Este evident că medicamentele originale se vor opune întotdeauna medicamentelor generice, dar concurența lor pe piața farmaceutică ar trebui să se bazeze pe respectarea strictă a cerințelor de calitate pentru producerea atât a medicamentelor originale, cât și a medicamentelor generice, pe rezultatele analizelor de bioechivalență, precum și date din studiile clinice. Prin urmare, utilizarea pe scară largă a medicamentelor generice în practica clinică ar trebui să se bazeze pe îndrumări clare disponibile practicienilor cu privire la echivalența lor farmaceutică, farmacocinetică și, mai ales, terapeutică la medicamentele originale.

Referințele sunt în ediție

Un medicament generic trebuie să îndeplinească următoarele cerințe:

• · Conține aceeași substanță activă în aceeași doză și formă de dozare ca și medicamentul original;
• · Să fie identic cu medicamentul original din punct de vedere al puterii de acțiune;
• · Să aibă aceleași indicații de utilizare ca și medicamentul original;
• Fii bioechivalent cu medicamentul original (adică după administrare orală aceeași cantitate de medicament trebuie să aibă aceeași concentrație de sânge ca și medicamentul original).

Dacă preparatele nu sunt echivalente biologic datorită diferitelor tehnologii de fabricație și / sau prezenței diferitelor ingrediente auxiliare și umpluturi, atunci poate exista o diferență (inechivalență) în efectul lor terapeutic. Prin urmare, atunci când se compară medicamente de la diferite companii, principalele concepte în caracterizarea farmacologică sunt conceptele de bioechivalență, echivalență farmaceutică și echivalență terapeutică alternativă.

Produse medicamentoase echivalente din punct de vedere farmaceutic - preparate în aceeași formă de dozare, care conțin aceleași substanțe active în aceeași cantitate, care îndeplinesc cerințele acelorași standarde sau similare. În Statele Unite, produsele farmaceutice sunt considerate echivalente dacă conțin aceleași ingrediente active în aceeași formă de dozare, sunt destinate aceleiași căi de administrare și sunt identice ca potență sau concentrație de substanțe active.

Medicamente alternative farmaceutice - preparatele care conțin aceeași substanță medicamentoasă, dar diferă prin forma chimică a acestei substanțe (sunt săruri diferite, eteri sau complexe ale acestor substanțe), formă de dozare sau tărie de acțiune.

Medicamente bioechivalente - medicamente care dau aceeași concentrație de substanțe active în sânge și în țesuturile corpului atunci când medicamentele sunt administrate în doză egală în același mod.

În UE, două medicamente sunt considerate bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic sau alternative și dacă biodisponibilitatea lor (rata și gradul de absorbție) după administrarea la aceeași doză molară este similară în măsura în care eficacitatea și siguranța lor sunt în mod substanțial aceleași.

În Statele Unite, medicamentele bioechivalente sunt definite ca medicamente echivalente farmaceutic sau alternative care au o biodisponibilitate comparabilă atunci când sunt testate în condiții experimentale similare.

Bioechivalența înseamnă că medicamentele generice bioechivalente cu cele originale oferă același efect farmacodinamic, aceeași eficacitate și siguranță a terapiei medicamentoase.

Este necesar un studiu de bioechivalență pentru a confirma calitatea medicamentelor generice și conformitatea acestora cu medicamentul original.

Medicamentele bioechivalente sunt înțelese ca fiind echivalente terapeutic.

Medicamente echivalente terapeutic - preparatele care conțin aceeași substanță activă sau substanță medicamentoasă și, conform rezultatelor studiilor clinice, au aceeași eficacitate și siguranță. La stabilirea echivalenței terapeutice, medicamentul studiat este comparat cu un medicament a cărui eficacitate și siguranță au fost deja stabilite și recunoscute în general.

Medicamentele pot fi considerate echivalente terapeutic numai dacă sunt echivalente farmaceutic. Într-un astfel de caz, se poate aștepta ca aceștia să aibă același efect clinic și aceeași siguranță atunci când sunt administrați pacienților.

Conceptul de biodisponibilitate este strâns legat de conceptul de bioechivalență.

Biodisponibilitate - o parte a medicamentului care intră în circulația sistemică în timpul căii de administrare extravasculare.

Odată cu administrarea intravasculară, medicamentul intră complet în sânge și biodisponibilitatea sa este de 100%. Cu alte căi de administrare (chiar și intramusculară și subcutanată), biodisponibilitatea nu ajunge aproape niciodată la 100%, deoarece medicamentul trebuie să treacă printr-o serie de membrane biologice ale celulelor (membrana mucoasă a stomacului, ficatului, mușchilor etc.) și numai o parte din el intră în fluxul sanguin sistemic. Efectul medicamentului depinde în mare măsură de cât de mare este această parte.

Factori care afectează biodisponibilitatea:

• · Calea de administrare a medicamentului;
• · caracteristicile individuale corpul pacientului;
• Starea tractului gastro-intestinal, a sistemului cardio-vascular, ficat, rinichi;
• · Factori biofarmaceutici (forma de dozare, compoziția excipienților, caracteristicile tehnologiei de producție a medicamentului).

Preparatele care conțin aceleași substanțe medicamentoase, dar produse de diferite companii farmaceutice, pot varia semnificativ în ceea ce privește biodisponibilitatea. Diferențele de biodisponibilitate conduc la diferențe de eficacitate terapeutică și frecvență și severitate diferite ale efectelor secundare.

TEMA ACTUALĂ

ECHIVALENȚA MEDICAMENTELOR REPRODUITE: ASPECTE FARMACEUTICE

A. P. Arzamastsev, V. L. Dorofeev

Moscova Academia medicală lor. I. M. Sechenova

TEST DE DISOLUȚIE

Testele farmacocinetice sunt costisitoare și consumatoare de timp. Prin urmare, în anul trecut problema aplicabilității testului „dizolvării”, care este bine cunoscută din analiza farmacopeică, este discutată activ pentru stabilirea bioechivalenței genericelor.

Desigur, există o problemă de corelație între rezultatele experimentelor efectuate în vitro și în vivo, întrucât o astfel de corelație nu este întotdeauna posibilă identificarea. Mai mult, în ciuda diferențelor clare în rata de lansare în vitro, s-ar putea să nu fie detectate diferențe semnificative în biodisponibilitate și invers - aceiași indicatori ai testului „dizolvării” nu determină întotdeauna bioechivalența genericelor. Cu toate acestea, se știe că, în cazul inechivalenței terapeutice a medicamentelor, există adesea o diferență în rata de eliberare a substanței active din forma de dozare, ceea ce dă naștere la utilizarea testului de „dizolvare” ca alternativă la teste farmacocinetice.

Pentru formele de dozare orale solide (tablete, drajeuri, capsule, granule), testul de dizolvare este unul dintre cele mai importante criterii de calitate. De fapt, utilizarea sa în analiza medicamentelor

medicament și există o încercare de a introduce un test în ND, care, împreună cu evaluarea echivalenței farmaceutice, ar permite cel puțin o evaluare aproximativă a bioechivalenței.

Se știe că eliberarea unui medicament dintr-un medicament este influențată de două grupuri de factori.

1. Proprietățile fizico-chimice ale substanțelor
ziune.

1. 
   Solubilitatea substanței.
2. 
   Dimensiunea particulelor substanței.
3. 
   Starea cristalină a unei substanțe.

1. 
   Tehnologie de fabricație.
2. 
   Excipienți.

În conformitate cu aceste criterii, se disting 4 grupe de substanțe:

1. 
   Se dizolvă bine și sunt bine absorbiți.
2. 
   Se dizolvă prost și sunt bine absorbiți.
3. 
   Se dizolvă bine și sunt slab absorbite.
4. 
   Se dizolvă prost și sunt slab absorbite.

Medicamentele din grupa a II-a sunt obiecte clasice pentru cercetare privind testul „dizolvării”, deoarece pentru ei tehnologia de producție are cea mai mare importanță: dimensiunea particulelor substanței, starea sa cristalină, tipul și proprietățile formei de dozare .

6 www. FDA. gov.

În același timp, apare întrebarea cu privire la necesitatea utilizării testului de „dizolvare” pentru substanțele din grupele 1 și 3. Proprietățile formei de dozare, dimensiunea particulelor și starea cristalină a substanței în acest caz nu afectează în mod semnificativ eliberarea substanței active. Mai mult, în primul grup nu există deloc blocaje. Cu toate acestea, FDA în acest caz indică faptul că testul merită și dacă substanța activă este eliberată în 15 minute cu cel puțin 85%, atunci putem spune că dizolvarea nu afectează biodisponibilitatea, deoarece factorul determinant în acest caz va fi fie rata de golire gastrică.

Despre corelarea testelor în vivo și în vitro FDA subliniază că o astfel de corelație este mai probabil să se găsească pentru grupul 2 și mai puțin pentru grupurile 1 și 3.

Mai mult, apare următoarea întrebare: testele conform testului de „dizolvare” efectuate în cadrul ND sunt suficiente pentru a trage o concluzie despre bioechivalență pe baza rezultatelor lor? Evaluarea medicamentelor în conformitate cu testul „dizolvării” în analiza farmacopeică se efectuează la un moment dat. De obicei, durează 45 de minute, cu excepția cazului în care se specifică altfel în ND pentru un anumit medicament. Un număr de autori au arătat că o analiză într-un punct este insuficientă pentru compararea genericelor. Această analiză oferă doar o idee aproximativă a ratei de eliberare a substanței active. Mai mult, fiecare producător, în conformitate cu cerințele generale farmacopeice, este liber să aleagă independent mediul de dizolvare și viteza de rotație a agitatorului sau coșului. Și dacă nu reușește să producă un medicament generic de înaltă calitate (bioechivalent cu medicamentul original), atunci poate pur și simplu să crească viteza de agitare pentru a atinge notorii dizolvări de 70% în 45 de minute.

Prin urmare, atunci când se utilizează testul „dizolvare” pentru a evalua bioechivalența, ar trebui obținute mai multe puncte de timp, pe baza cărora este construită curba de eliberare, iar studiul medicamentului de testat și al medicamentului de referință ar trebui efectuat în aceleași condiții . Recomandările OMS indică faptul că, în unele cazuri, o comparație a profilurilor de dizolvare a subiectului testat și a medicamentului original poate servi drept bază pentru o concluzie despre bioechivalența lor.

O altă întrebare: când să se stabilească bioechivalența se poate limita la

test de dizolvare? OMS recomandă să se concentreze, în primul rând, pe rata dizolvării: studiile farmacocinetice pot fi omise dacă medicamentul este eliberat foarte repede (cel puțin 85% în 15 minute) sau rapid (cel puțin 85% în 30 de minute) din forma de dozare. În al doilea rând, în acest caz, trebuie dovedită și similitudinea profilurilor de eliberare ale subiectului și a medicamentelor originale (cu excepția cazului de „cel puțin 85% în 15 minute” - vezi mai jos).

În studiile farmacocinetice, curba trebuie să conțină cel puțin 2 puncte pentru faza de creștere a concentrației și cel puțin 5 pentru faza de scădere a acesteia. Pe curba de dizolvare, concentrația crește doar, astfel încât numărul de puncte trebuie selectat în funcție de medicamentul care este analizat și de medicamentul pe care îl conține. Pentru medicamentele din grupele 1 și 3, FDA recomandă prelevarea de probe la fiecare 5-10 minute. Aceasta înseamnă că atunci când se analizează medicamente cu eliberare nemodificată timp de 60-70 de minute, curba de dizolvare ar trebui să conțină cel puțin 6 puncte. Pentru a compara cele două profiluri de dizolvare, este necesară o analiză a 12 unități ale subiectului și 12 unități ale preparatelor originale.

Pentru compararea profilurilor de eliberare, FDA recomandă utilizarea, în special, a metodei independente de model prin calcularea a doi parametri: factorul de diferență (/,) și factorul de similaritate (f 2 ) .

Factorul de diferență arată diferența dintre curbe ca procent și se calculează utilizând următoarea formulă:

I IVC

NS 100,

Z * r

Unde: NS - numărul de puncte de timp, R t - eliberarea din medicamentul de referință la punctul respectiv t, %;

T t - eliberarea din medicamentul testat la punctul respectiv t, %.

Factorul de similaritate estimează, respectiv, similaritatea celor două curbe ca procent și se calculează prin formula:

t = 1

Se consideră că nu există nicio diferență între curbe dacă:

• 
  factorul diferenței ia valori de la 0 la 15;
• 
  factorul de similaritate ia valori de la 50 la 100.

• 
  numărul de puncte de timp luate în considerare trebuie să fie de cel puțin 3;
• 
  condițiile de testare pentru ambele medicamente trebuie să fie aceleași și probele trebuie prelevate la intervale regulate;
• 
  după atingerea nivelului de eliberare de 85% din ambele medicamente, trebuie luate în considerare toate punctele până la acest nivel și un punct următor;
• 
  coeficientul de variație pentru prima dată nu trebuie să fie mai mare de 20% și pentru următorul nu mai mult de 10%.

Există următoarele tipuri de echivalență a medicamentelor:

farmaceutic,
• farmacocinetic,
• terapeutic.

Acest lucru se poate datora diferențelor în excipienți și / sau proceselor de fabricație.

Echivalența terapeutică înseamnă eficacitatea și siguranța unui medicament generic în farmacoterapie similar cu medicamentul original.

Echivalența terapeutică este principala cerință pentru interschimbabilitatea medicamentelor. Pentru medicamentele generice pe tablete, este general acceptată recunoașterea echivalenței terapeutice pe baza echivalenței farmacocinetice (bioechivalență). Echivalența farmacocinetică (bioechivalența) este similaritatea parametrilor farmacocinetici. Ministerul Sănătății și Dezvoltarea socială a Federației Ruse 08/10/2004): Două medicamente sunt bioechivalente dacă asigură aceeași biodisponibilitate a medicamentului.Astfel: două medicamente sunt bioechivalente dacă biodisponibilitatea lor, concentrația maximă și timpul pentru atingerea acestuia (Cmax și Tmax, respectiv), precum și zona de sub curbă (ASC) după administrarea aceleiași doze molare pentru aceeași cale de administrare sunt similare. următorii indicatori?

Medicamentele sunt considerate bioechivalente dacă limitele intervalului de încredere parametric pe două fețe de 90% pentru raportul valorilor medii geometrice ale ASC și Cmax / ASC pentru medicamentul studiat și medicamentul de referință sunt cuprinse între 80 - 125%; și C max - în intervalul 70-143% ...

Determinarea bioechivalenței este principala cerință pentru înregistrarea medicamentelor generice, deoarece medicamentele bioechivalente pot fi substituite reciproc fără ajustarea dozelor și observație terapeutică suplimentară (cu indicații identice și instrucțiuni de utilizare.
REGULAMENT PENTRU STUDIUL BIOEQUIVALENȚEI.

Evaluarea bioechivalenței medicamentelor este considerată în prezent principala metodă de control al calității biomedicale a medicamentelor generice. Pentru a efectua astfel de teste, sunt aprobate următoarele:

Notă pentru îndrumări privind investigarea biodisponibilității și bioechivalenței, CPMP / EWP / QWP / 1401/98, EMEA, 2001, Un manual pentru autoritățile de reglementare a medicamentelor. ).

Reguli pentru efectuarea studiilor de bioechivalență a medicamentelor (Comitetul de stat farmacologic al Ministerului Sănătății și Industriei Medicale din Federația Rusă. Protocolul nr. 23 din 26 decembrie 1995). Realizarea studiilor calitative ale bioechivalenței medicamentelor. Instrucțiuni metodice (aprobate de Ministerul Sănătății și Dezvoltării Sociale ale Federației Ruse la 08/10/2004)

Studii farmacocinetice comparative (studii de bioechivalență) care implică voluntari sănătoși, în care concentrația unui ingredient farmaceutic activ și / sau a metaboliților săi este determinată în funcție de timp în diferite fluide biologice (plasmă, sânge, ser sau urină) cu calculul farmacocineticii parametri sub forma ASC, C max, tmax;
• Studii farmacocinetice comparative la animale selectate;
Studii comparative farmacodinamice și / sau clinice cu pacienți (studii de echivalență terapeutică); Studii comparative in vitro (ca dovadă a echivalenței farmaceutice în prezența unei corelații dovedite a indicatorilor in vitro și in vivo).

când un medicament este prescris parenteral sub forma unei soluții apoase care conține aceeași substanță biologic activă în aceeași doză molară ca medicamentul de referință; când medicamentele echivalente farmaceutic sunt soluții (sau pulberi pentru prepararea soluției) pentru uz oral (de exemplu: siropuri , elixiruri și tincturi); când preparatele echivalente farmaceutic sunt gaze; când preparatele echivalente farmaceutic sunt soluții apoase, adică care conține aceeași substanță biologic activă în aceeași doză molară (de exemplu, picături pentru ochi, picături pentru urechi, agenți topici, inhalanți pentru nebulizatori sau spray-uri).

pentru administrarea orală a acțiunii sistemice cu eliberare imediată în caz de:
- pregătiri pentru îngrijire de urgență
-latitudine terapeutică îngustă (curbă abruptă doză-răspuns)
- probleme documentate privind biodisponibilitatea sau bioechivalența asociate cu API sau formele sale pentru utilizarea non-orală și non-parenterală a acțiunii sistemice (plasturi transdermici, supozitoare, gume de mestecat nicotină, geluri de testosteron și contraceptive intravaginale); cu eliberare modificată; cu eliberare modificată;
• nu în formă soluții apoase, acțiune nesistemică (de exemplu, pentru utilizare orală, nazală, oftalmică, dermatologică sau rectală) fără absorbție sistemică.

Ar trebui să existe o perioadă de spălare între fazele studiului, suficientă pentru a elimina întregul medicament în prima fază a studiului. Probele de sânge trebuie prelevate la o frecvență suficientă pentru a evalua Cmax, ASC și alți parametri. Eșantionarea trebuie făcută înainte de dozare, cel puțin 1-2 eșantionări înainte de Cmax, 2 eșantionări la Cmax și 3-4 eșantionări în timpul fazei de eliminare. Cel mai adesea, forma curbei și zona de sub aceasta (Cmax, Tmax, AUC) sunt utilizate pentru a evalua rata și amploarea absorbției în studiile de bioechivalență.

Metoda statistică pentru determinarea bioechivalenței farmacocinetice se bazează pe stabilirea unui interval de încredere de 90% care se apropie de media populației transformată în log (medicament generic / de referință). Intervalul de încredere de 90% pentru media geometrică a medicamentului generic și a medicamentului de referință ar trebui să se încadreze în intervalul de bioechivalență de 80 până la 125%. Parametrii farmacocinetici dependenți de concentrație transformați în jurnal trebuie evaluați utilizând analiza variației (ANOVA). Un model ANOVA include de obicei compoziția, perioada, secvența sau reportarea, luând în considerare factorii subiectivi.

Atunci când se înregistrează medicamente generice, apare adesea o situație în care sunt declarate pentru înregistrare diferite doze într-o formă de dozare. În acest caz, este permis un studiu de bioechivalență cu o (oricare) doză de medicament reprodus dacă:

compoziția calitativă a formei de dozare care conține cantități diferite de medicament este aceeași; raportul dintre conținutul medicamentului și excipienții din forma de dozare care conține cantități diferite de medicament este același; tehnologia de producție a medicamentelor care conțin cantități diferite de medicament medicamentul este același; farmacocinetica medicamentului este liniară în domeniul terapeutic; cinetica dizolvării medicamentului pentru medicamente cu doze diferite este echivalentă

dacă analiza cantitativă a API și / sau a metaboliților din fluidele biologice nu poate fi efectuată cu o precizie și sensibilitate suficientă, dacă indicatorii de concentrație API nu pot fi folosiți ca înlocuitor pentru rezultatele finale pentru a demonstra eficacitatea și siguranța unui anumit medicament.

Studii clinice comparative

Atunci când nu este posibil să se efectueze studii privind farmacodinamica sau farmacocinetica, ar trebui efectuate studii clinice pentru a demonstra echivalența medicamentelor cu mai multe surse (generice) și a medicamentelor de comparație. Metodologia pentru determinarea bioechivalenței dintre medicamente în studiile clinice care implică pacienți cu un rezultat final terapeutic nu este la fel de bine dezvoltată ca și pentru studiile de bioechivalență farmacocinetice. Cu toate acestea, pot fi identificate câteva puncte importante care trebuie incluse în protocol:

parametrii țintă, care reprezintă de obicei rezultate clinice semnificative (valoarea inițială și gradul de schimbare); dimensiunea limitelor acceptabile ar trebui determinată de la caz la caz, luând în considerare cadrul clinic specific. Acestea includ, dar nu se limitează la, istoricul natural al bolii, eficacitatea tratamentelor existente și ținta aleasă. Spre deosebire de studiile de bioechivalență farmacocinetice (care utilizează limite standard de toleranță), dimensiunea limitelor de toleranță în studiile clinice trebuie stabilită individual în funcție de clasa terapeutică și indicație; se recomandă utilizarea acelorași principii statistice ale intervalului de încredere ca și în studiile farmacocinetice.

Solubilitate ridicată, grad ridicat de penetrare; Solubilitate redusă, grad ridicat de penetrare; Solubilitate ridicată, grad scăzut de penetrare; Solubilitate redusă, grad scăzut de penetrare.

Pentru un medicament declarat pentru înregistrare în mai multe doze (cu excepția dozei testate pentru bioechivalență);
• Pentru un medicament fabricat la un nou loc de producție;
Pentru un medicament cu o compoziție modificată de excipienți;
• Pentru un medicament cu acțiune îndelungată;
Pentru un medicament înregistrat pe baza studiilor farmacocinetice comparative și a biodisponibilității la animale mari.

Acest articol se bazează, de asemenea, pe materialele OMS privind testul de dizolvare, bioechivalența medicamentelor și sistemul de clasificare biofarmaceutică.